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Barbiturate

Nie mehr Schäfchen zählen

27.09.2013  11:28 Uhr

Von Edith Schettler / Schlafstörungen sind so alt wie die Menschheit und müssen nicht in jedem Fall behandelt werden. Wem jedoch durchwachte Nächte die Kräfte rauben, der greift heute ab und an zu einer Schlaftablette. Die Synthese des ersten Barbiturates galt einstmals für viele Patienten als Segen.

Pflanzliche Schlafmittel verwendet die Volksmedizin schon seit Jahrtausenden. Beruhigend wirkende Kräuter wie Baldrian und Hopfen gehören zum Arzneischatz zahlreicher Kulturen. Auch Alkohol und das aus Pflanzen gewonnene Opium wirken sedierend und wurden über viele Jahrhunderte als Schlafmittel eingesetzt. Beide haben jedoch den Nachteil, dass ihr dauernder oder exzessiver Gebrauch schwere Nebenwirkungen wie Persönlichkeitsstörungen und Organschäden hervorruft.

Hoffnungsträger organische Chemie

Der deutsche Chemiker Friedrich Wöhler (1800 bis 1882) synthetisierte im Jahr 1824 zum ersten Mal eine organische Substanz aus anorganischer Materie: Er hydrolysierte Dicyan zu Oxalsäure. Vier Jahre später gelang ihm die Synthese von Harnstoff aus Kaliumcyanat und Ammoniumsulfat. Damit hatte Wöhler die These widerlegt, organische Stoffe könnten nur aus Organismen entstehen, denen die »vis vitalis«, die Lebenskraft, innewohnt. Durch seine Erkenntnisse entstand ein neuer Zweig der Chemie, die organische Chemie. Weltweit beschäftigten sich nun Chemiker mit der Darstellung organischer Substanzen. Diese Entwicklung verhalf der Pharmazie und Medizin zu einem bedeutsamen Aufschwung, denn die Möglichkeiten zur Herstellung von Arzneistoffen schienen nun unerschöpflich.

 

Einer der damals führenden Köpfe auf dem Gebiet der Chemie, Adolf von Baeyer (1835 bis 1917), beschäftigte sich in den 60er-Jahren des 19. Jahrhunderts intensiv mit dem Harnstoff. Im Jahr 1864 synthetisierte er mühevoll und in vielen Schritten aus Alloxan eine Substanz mit den Eigenschaften einer Säure, jedoch ohne die bis dahin bekannten Strukturmerkmale einer Säure wie die Carboxylgruppe. Der Chemiker wies analytisch nach, dass die neue Säure aus einem einfachen Ring bestand und es sich um NN-Malonylharnstoff beziehungsweise 6-Hydroxyuracil handelte. Den neuen Stoff nannte er »Barbitursäure«. Bis heute sind sich die Historiker nicht einig, ob von Baeyer diesen Namen zu Ehren seiner Geliebten Barbara wählte oder im Andenken an die Astrologin und Alchemistin Barbara von Cilli (1390 bis 1451) oder einfach, weil ihm die Synthese am Barbara­tag gelang.

Strukturierte Schritte

Da die Barbitursäure selbst keine pharmakologische Wirkung hat, fand sie auch nicht das weitere Interesse der organischen Chemiker. Joseph von Mering (1849 bis 1908), ein anerkannter Mediziner und Pharmakologe an der Universität Halle/Saale, war indessen vom Potenzial der Barbitursäure als Grundkörper für eine Gruppe von Schlafmitteln überzeugt. Darum bat von Mering den Chemiker Emil Fischer (1852 bis 1919), das Molekül chemisch abzuwandeln.

 

Fischer, ein Schüler von Adolf von Baeyer, galt als genialer analytischer Chemiker seiner Zeit. Eigentlich hatte sein Vater für ihn eine Kaufmannslehre vorgesehen. Dieser konnte der junge Fischer jedoch überhaupt nichts abgewinnen, sodass er seine Lehre ­abbrach und seinen Vater um die ­Erlaubnis bat, an der Universität Bonn Chemie studieren zu dürfen. Den Wunsch seines Jungen soll der alte ­Fischer daraufhin mit dem Satz kommentiert haben: »Der Junge ist zum Kaufmann zu dumm, er soll studieren.«

 

Derivate im Test

Für Fischer war es kein Problem, von Merings Bitte nachzukommen, und so lieferte er dem Pharmakologen gleich mehrere Barbitursäurederivate für dessen Untersuchungen. Von Mering testete die verschiedenen Substanzen an Hunden und wählte die drei Erfolg versprechendsten für die klinische Prüfung am Menschen aus. Zur damaligen Zeit war es üblich, klinische Prüfungen nach Tier- und Selbstversuchen an Insassen von Nervenheilanstalten vorzunehmen. So testete die Psychiatrische Universitätsklinik Jena im Jahr 1903 die von Fischer hergestellten Substanzen. Dabei fanden die Ärzte heraus, dass eine von ihnen, das Diethylbarbital, die Patienten stark und lang anhaltend sedierte und außerdem gut verträglich war.

 

Der Bedarf der psychiatrischen Kliniken an Schlaf- und Beruhigungsmitteln war hoch. Zusätzlich war es sehr erwünscht, dass die Patienten nach abendlicher Einnahme des Barbiturates noch am nächsten Tag mehr oder weniger stark sediert waren. Mit einer Halbwertszeit von bis zu 100 Stunden lagen die Blutspiegel der Probanden noch lange Zeit im therapeutischen Bereich.

 

Zielort verschlafen

Von Mering testete die neue Substanz auch selbst: Er nahm das Schlafmittel auf einer Bahnfahrt von Berlin nach Basel ein und schlief daraufhin so tief, dass er erst in Verona erwachte. Von der norditalienischen Stadt war der Mediziner so begeistert, dass er dem Arzneimittel den Namen »Veronal« gab. Da dieses sich in den folgenden Jahren als sehr erfolgreich erwies, hätte es von Mering sicher nicht geschmerzt, wenn er gewusst hätte, dass die von ihm in seinen Tierexperimenten verworfene Thiobarbitursäure 30 Jahre später als intravenöses Narkosemittel wiederentdeckt wurde.

Mit den Firmen Bayer und Merck fanden Fischer und von Mering renommierte Hersteller für ihr Schlafmittel. Im Jahr 1903 kam Veronal rezeptfrei auf den Markt und erfreute sich wachsender Beliebtheit. Es wurde so populär, dass es Eingang in die Literatur fand. Truman Capote ließ beispielsweise in seiner Novelle »Frühstück bei Tiffanys« die Hauptfigur Holly mehrmals die Sprache auf Veronal bringen. Auch Arthur Schnitzler dachte dem beliebten Schlafmittel in seinem Stück »Fräulein Else« eine Rolle zu.

Endgültig berühmt wurde von Mering durch seine Grundlagenforschungen zur Funktion des Pankreas, die ihn zu einem der Begründer der Diabetologie machten. Fischer erhielt im Jahr 1902 den Nobelpreis für Chemie, von Baeyer wurde diese Ehrung im Jahr 1905 zuteil, ihn erhob das Königreich Bayern zudem in den erblichen Adelsstand.

Bei der so großen Beliebtheit konnten die Nebenwirkungen von Veronal nicht lange unentdeckt bleiben. Letztlich wurde dem Arzneimittel seine lange Halbwertszeit zum Verhängnis. Heute ist bekannt, dass die Diethylbarbitursäure eine starke Bindung mit den Eiweißkörpern des Blutes eingeht und deshalb nur langsam eliminiert wird. Bei häufiger Einnahme kommt es zu einer Gewöhnung. Um den gleichen Effekt zu erzielen, muss der Patient deshalb die Dosis ständig erhöhen. Jedoch ist die therapeutische Breite der Substanz sehr gering, das heißt die Dosis, die für eine therapeutische Wirkung notwendig ist, und die Dosis, die eine toxische Reaktion verursacht, liegen sehr eng beieinander. So führt eine Überdosierung, vor allem in Verbindung mit Alkohol, unweigerlich zu starken Nebenwirkungen wie Atemdepression und schließlich zum Tod.

Die Kehrseite der Medaille

Traurige Berühmtheit erlangte Veronal als Selbstmord-Instrument. Viele Menschen, darunter bekannte Persönlichkeiten, machten ihrem Leben mit einem Tiefschlaf, aus dem sie nicht mehr erwachten, ein Ende. Der österreichische Schriftsteller Stefan Zweig und seine Ehefrau begingen im Jahr 1942 im brasilianischen Exil Suizid. Unter mysteriösen Umständen kamen im Jahr 1935 der Satiriker Kurt Tucholsky, 1962 die Schauspielerin Marilyn Monroe, 1970 der Musiker Jimi Hendrix und im Jahr 1987 der Politiker Uwe Barschel ums Leben – bei allen ergab die Untersuchung der Toxikologen hohe Veronal-Blutspiegel.

Diesen Missbrauch konnte auch die Verschreibungspflicht für das Medikament nicht verhindern: Schon fünf Jahre nach seiner Markteinführung hatten die Behörden die Rezeptpflicht angeordnet. Die Ära der Barbiturate ging nach dem Zweiten Weltkrieg langsam zu Ende. Im Jahr 1993 widerrief das damalige Bundesgesundheitsamt die Zulassung für Barbiturate als Schlafmittel. /