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Azol-Antimykotika

Alles läuft über CYP

03.07.2015  11:05 Uhr

Von Verena Arzbach / Pilzerkrankungen werden nicht nur topisch behandelt, bei hartnäckigem Haut- oder Nagelpilz kann ein systemisch wirksames Antimykotikum helfen. Die Gabe von Azol-Antimykotika, die dann häufig eingesetzt werden, ist jedoch oft schwierig: Die Arzneistoffe werden über CYP-Enzyme verstoffwechselt und interagieren daher mit vielen verschiedenen Wirkstoffen.

Wenn topische Präparate bei der Behandlung von Haut- und Nagelpilzinfektionen nicht wirken, kann dem Patienten eventuell ein orales systemisch wirksames Antimykotikum helfen. Dafür kommen zum Beispiel die Wirkstoffe Fluconazol oder Itraconazol, Voriconazol und Posaconazol aus der Gruppe der Azol-Antimykotika, auch als Triazol-Antimykotika bezeichnet, infrage. Das bedeutendste Anwendungsgebiet oral und parenteral applizierbarer Antimykotika sind aber systemische Pilzinfektionen, die vor allem bei schwer kranken, immunsupprimierten Patienten auftreten können.

Ein Problem bei der Behandlung mit allen Triazol-Antimykotika ist, dass sie Cytochrom-P450-Enzyme, die vor allem in der Leber vorkommen, hemmen. Da diese Enzyme an der Verstoffwechslung zahlreicher anderer Arzneistoffe beteiligt sind, kann es bei der Einnahme von Azol-Antimykotika zu enorm vielen Wechselwirkungen kommen. Ein wichtiger Hinweis: Bei der dermalen Anwendung der Antimykotika spielt die Wechselwirkung in der Regel keine Rolle, da im Blut keine relevanten Wirkspiegel erreicht werden. Aber Vorsicht: Bei Miconazol muss man mit Interaktionen rechnen, wenn es bukkal bei Mundsoor oder vaginal bei einer Vaginalmykose zum Einsatz kommt.

Vorsicht ist besonders bei der Kombination eines Azol-Antimykotikums mit CYP3A4-Substraten mit enger therapeutischer Breite geboten. Dazu zählen etwa die Immunsuppressiva Ciclosporin und Tacrolimus. Durch die CYP-Hemmung werden die beiden Wirkstoffe langsamer abgebaut. So steigt die Gefahr einer Nephro- beziehungsweise Hepatotoxizität. Gleich diesem Mechanismus erhöhen sich die Plasmaspiegel und damit das Risiko von Nebenwirkungen bei der Kombination mit Chinidin, Ergotamin, Terfenadin, Methadon oder Midazolam. CYP3A4-Induktoren, wie Phenytoin, Carbamazepin und Rifampicin, beschleunigen dagegen die Metabolisierung, vor allem von Itraconazol und Voriconazol. Das heißt, die Plasmakonzentration kann zu niedrig sein, um einen antimykotischen Effekt erzielen zu können..

Fluconazol und Voriconazol hemmen außerdem CYP2C9, sodass dessen Substrate – unter anderem Phenprocoumon, Phenytoin oder Sulfonylharnstoffe – langsamer abgebaut werden. Gleiches gilt für CYP2C19 und seine Substrate wie Omeprazol und andere Protonenpumpenhemmer. Itraconazol hemmt außerdem das Transportprotein p-Glykoprotein (P-gp), das fremde Stoffe aus der Zelle heraus in den Extrazellulärraum pumpt. Ein Substrat von P-gp ist zum Beispiel Digoxin. Bei der Kombination von Azol-Antimykotika mit allen genannten Substraten der Enzyme und Transportproteine ist daher äußerste Vorsicht geboten.

Auch in der Selbstmedikation müssen PTA und Apotheker einiges beachten. Johanniskraut-Präparate induzieren CYP3A4, beschleunigen also bei gleichzeitiger Einnahme den Abbau des Antimykotikums. Während der Pilzbehandlung sollte der Patient daher besser auf die Einnahme von Johnniskraut-Extrakten verzichten. Gleiches gilt für Grapefruitsaft und Baldrian; sie sind bekannte CYP3A4-Hemmer. Auch gut zu wissen: Eine Erhöhung des Magen-pH-Werts, zum Beispiel durch Protonenpumpenhemmer, H2-Antihistaminika oder Antazida, vermindert die Resorption von Itraconazol.

Statine in Kombination

Ein Beispiel für ungünstige Kombinationspartner zu Azol-Antimykotika sind Wirkstoffe aus der Gruppe der Statine. Fast alle Statine werden über CYP3A4 abgebaut, Lovastatin und Simvastatin hauptsächlich und zu einem kleineren Teil Atorvastatin. Bei Fluvastatin und Rosuvastatin sind Wechselwirkungen mit Antimykotika wahrscheinlich weniger relevant, denn sie werden vorwiegend über CYP2C9 metabolisiert. Pravastatin wird gar nicht über CYP3A4-Enzyme verstoffwechselt.

Da die Azol-Antimykotika CYP3A4 hemmen, wird das Statin langsamer abgebaut und reichert sich im Körper an. Damit steigt das Risiko für Nebenwirkungen an der Muskulatur, zum Beispiel von Myopathien (Schäden der Muskelzellen) und Myalgien (Muskelschmerzen). Selten kann es auch zu einer potenziell lebensbedrohlichen Rhabdomyolyse kommen. Hierbei werden quergestreifte Muskelfasern zerstört. Das schwächt die Muskulatur ebenfalls und verursacht starke Muskelschmerzen. Durch die Zerstörung wird der rote Muskelfarbstoff Myoglobin freigesetzt und über den Urin ausgeschieden. Dieser färbt sich dunkel – ein weiteres Alarmsignal für den Patienten. Durch Ablagerungen von Myoglobin in der Niere kann sich außerdem ein akutes Nierenversagen entwickeln. Eine erhöhte Aktivität des Enzyms Creatinkinase im Blut weist auf eine Schädigung von Muskelzellen hin.

Wichtig ist, dass Patienten, die Statine einnehmen, die Symptome für die Nebenwirkungen an der Muskulatur kennen. PTA und Apotheker sollten wiederholt dafür sensibilisieren. So sollten die Patienten auch wissen, dass Beschwerden zeitverzögert auftreten können, teilweise erst nach mehreren Wochen Kombinationstherapie. Wenn der Patient eines oder mehrere Anzeichen bemerkt, sollte er sofort mit dem Arzt sprechen. Dieser sollte auch schon bei der Verordnung des Antimykotikums prüfen, ob gegebenenfalls ein Wechsel des Statins zu einem Wirkstoff mit geringerem Interaktionspotenzial sinnvoll ist, ob die Dosis erniedrigt werden kann oder ob die Einnahme während der antimykotischen Behandlung ausgesetzt werden kann. /

Hemmer und Induktoren

Eine Auswahl von Arzneistoffen, die mit CYP3A4 interagieren:

CYP3A4-Hemmer:

Statine

Grapefruitsaft

Baldrian, Ginseng

Makrolid-Antibiotika wie Erythromycin, Clarithromycin und Telithromycin

Proteasehemmer wie Ritonavir und Indinavir

Metronidazol

Calciumkanalblocker wie Verapamil

Amiodaron

Antidepressiva wie Nefazodon

CYP3A4-Induktoren:

Johanniskraut

Ingwer

Rifampicin

Antikonvulsiva wie Phenytoin, Carbamazepin, Oxcarbazepin

Phenobarbital

Modafinil

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