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Neue Arzneistoffe

Zwei Orphan Drugs bei Gen-Defekten

14.07.2017  12:09 Uhr

Von Sven Siebenand / Mit Nusinersen und Cerliponase alfa kamen Anfang Juli zwei neue Arzneistoffe zur Behandlung seltener genetischer Erkrankungen auf den deutschen Markt. Beide Wirkstoffe sind auch bei Kindern zugelassen.

Die Spinale Muskelatrophie (SMA) ist durch den Untergang von Motoneuronen im Rückenmark und im unteren Hirnstamm gekennzeichnet. Moto­neuronen sind Nervenzellen, die die Muskeln steuern. Ihr Rückgang führt zu einer schweren, fortschreitenden Schwäche der Muskeln.

Bei der schwersten SMA-Form kommt es zu Lähmungen und Ausfällen der Muskelgruppen, die an grundlegenden Lebensfunktionen wie Atmen oder Schlucken beteiligt sind. Aufgrund eines Verlusts­ oder Defekts des Gens SMN1 bilden Betroffene nicht ausreichend SMN-Protein (SMN: Survival of Motor Neuron). Dieses Protein ist für das Überleben von Motoneuronen von großer Bedeutung.

Nusinersen bei spinaler Muskelatrophie

Nusinersen (Spinraza® 12 mg Injektionslösung, Biogen) ist die erste in der EU zugelassene Therapie der SMA. Sie wird zur Behandlung der 5q-assoziierten spinalen Muskelatrophie angewendet. Die 5q-SMA ist die häufigste Form der SMA, die etwa 95 Prozent aller Fälle ausmacht. Nusinersen ist ein sogenanntes Antisense-Oligonukleotid: kurze synthetische Nukleotidketten, die selektiv an eine Ziel-RNA binden und die Genexpression regulieren.

Wie funktioniert das genau? Das zum fehlenden oder defekten Gen SMN1 fast baugleiche Gen SMN2 ist auch in der Lage, das benötigte SMN-Protein zu bilden. Allerdings hat das SMN2-Gen eine Art Webfehler, der die Übersetzung der Erbinformation in das wichtige Eiweiß stark verringert. Diesen Fehler kann Nusinersen beheben. Es heftet sich an einer vorab definierten Stelle an die SMN2-Boten-RNA und verhindert dadurch, dass daraus ein Abschnitt entfernt und die Erbinformation unbrauchbar wird. Die Menge korrekt­ übersetzter Boten-RNS steigt dadurch um das 2,6-Fache an. So wird in größeren Mengen funktionsfähiges SMN-Protein gebildet.

Ärzte injizieren Nusinersen einmal alle vier Monate ins Nervenwasser des Rückenmarks. Zum Therapiestart sind vier Aufsättigungsdosen an den Tagen 0, 14, 28 und 63 vorgesehen. Die empfohlene Dosis beträgt 12 mg pro Anwendung. Zur Anwendung von Spinraza ist gegebenenfalls eine Sedierung erforderlich. Sehr häufig kommt es unter Spinraza-Injektion zu Kopf- und Rücken­schmerzen, häufig wurde Er­brechen registriert.

Nach der Gabe von anderen subkutan oder intravenös angewendeten Antisense-Oligonukleotiden wurden Blutgerinnungsstörungen und Thrombozytopenie sowie Nierentoxizität beobachtet. Wenn es klinisch angezeigt ist, wird deshalb vor der Anwendung des neuen Präparats empfohlen, die Thrombozytenzahl und Blutgerinnungsparameter anhand von Labortests zu bestimmen und eine Urinuntersuchung auf Protein durchzuführen. Bei einem anhaltend erhöhten Proteingehalt des Urins sollte der Arzt eine weitere Abklärung in Erwägung ziehen.

Enzymersatztherapie mit Cerliponase alfa

Auch die neurodegenerative Erbkrankheit Neuronale Ceroid-Lipofuszinose Typ 2 (CLN2) zählt zu den seltenen Erkrank­ungen. In diesem Fall liegt eine Mutation im CLN2-Gen vor, das für das Enzym Tripeptidylpeptidase 1 (TPP1) kodiert. TPP1 wird für die Verdauung und Entsorgung von Abbauprodukten benötigt. Fehlt das Enzym, kommt es zu Ablagerungen in Körperzellen, vor allem­ im Gehirn. Dies führt zu einem typischen Krankheitsbild: Die betroffenen Kinder fallen meistens um das dritte­ Lebensjahr mit Krampfanfällen auf. Auch sehen sie mit der Zeit immer schlechter, da die Krankheit die Netzhaut der Augen befällt. In der Regel versterben die Kinder im Alter zwischen acht und zwölf Jahren.

Cerliponase alfa (Brineura® 150 mg Infusionslösung, Bio Marin Europe) ist eine rekombinante Form von TPP1 und ersetzt bei den Betroffenen das fehlende Enzym, was zur Stabilisierung des Fortschreitens der Erkrankung oder einer­ Verbesserung der motorischen und sprachlichen Fähigkeiten führen kann. Das Orphan Drug ist die erste kausale Behandlungsoption bei CLN2.

Die empfohlene Dosis beträgt 300 mg Cerliponase alfa und wird jede zweite Woche einmal durch intrazere­broventrikuläre Infusion, also eine Infusion in die Gehirnflüssigkeit, ver­abreicht. Bei Patienten unter zwei Jahren wird eine geringere Dosierung empfohlen. Um das Infektionsrisiko zu senken, muss Brineura unter Anwendung einer aseptischen Technik verabreicht werden. Für die Implantation der Zugangsvorrichtung für Brineura ist eine Operation erforderlich. 30 bis 60 Minuten vor dem Beginn der Infu­sion wird zu einer Prämedikation bestehend aus Antihistaminika mit oder ohne Antipyretika geraten.

Bei Patienten, die Symptome wie Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen oder eine reduzierte geistige Ver­fassung aufweisen, die nach Ansicht des behandelnden Arztes auf einen möglichen Anstieg des Hirndrucks zurückzuführen sein können, sollte die Infusion unterbrochen und/oder die Infusions­rate verlangsamt werden. Diese Vorsichtsmaßnahmen sind bei Patienten unter drei Jahren besonders wichtig. Zu den am häufigsten beo­bachteten Nebenwirkungen zählen Fieber, Erbrech­en, EKG-Abweichungen, Infek­tionen der oberen Atemwege und Überempfindlichkeitsreaktionen. /

Comeback der Chenodesoxycholsäure

Chenodesoxycholsäure ist kein neuer Wirkstoff. Früher wurde er zur medikamentösen Auflösung von Gallensteinen verabreicht. Ist eine medikamentöse Litholyse möglich, wird heute dabei Ursodesoxycholsäure verwendet. Eine Indikation der Chenodesoxycholsäure ist die zerebrotendinöse Xanthomatose, die häufig auch CTX abgekürzt wird. Hierbei liegt ein angeborener Mangel des Enzyms Sterol-27-Hydroxylase vor. Das hat zur Folge, dass atypische Gallensäuren, Gallenalkohole und Cholestanol vermehrt gebildet werden und sich in verschiedenen Geweben, etwa der Leber und im Nervensystem, anreichern. Säuglinge können mit Cholestase und Leberfunktionsstörungen auffallen. Auch ein Katarakt ist möglich. Später treten typischerweise Xanthome in Sehnen und auch Demenzen auf. Therapiert wird die Erkrankung mit Chenodesoxycholsäure, wodurch wieder weniger von den schädigenden Substanzen gebildet werden. Mit Chenodesoxycholsäure Leadiant 250 mg Hartkapseln ist der Wirkstoff seit Anfang Juli auch wieder in einem deutschen Fertigarzneimittel enthalten. Es darf ab dem Alter von einem Monat zum Einsatz kommen.

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