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Tipps und Tricks für die Rezeptur

17.07.2018  09:54 Uhr

Von Daniela Hüttemann, Hamburg / Wie lassen sich Inkom­pa­ti­bilitäten erkennen und vermeiden? Wann und wie kann ich auto­ma­tische Rührsysteme einsetzen? Welche Vorteile haben Suspen­sionen gegenüber Kapseln? Praktische Problemlösungen rund um die Arzneimittel-Herstellung gab es beim zweiten Rezeptur­-Gipfel des Deutschen Apothekerverlags im Juni­.

Ziegler stellte anhand echter Verordnungen zahlreiche Beispiele für typi­sche Probleme dar, einschließlich Fotos der unveränderten sowie einer technologisch optimierten Rezeptur. Zum Beispiel kommt es zu ionischen Wechselwirkungen bei Ethacridinlactat 0,5 g ad 100 g Anionischer hydrophiler Creme SR DAC. »Hier reagiert das kationische Ethacridinlactat mit dem an­ionischen Cetylstearylsulfat in der Grundlage unter Salzbildung«, erklärte Ziegler. »Diese Creme hat eher Peeling-Charakter.« Angenehmer auf der Haut wird es, wenn der Wirkstoff in eine geeignete Grundlage, zum Beispiel­ nicht­ionische hydrophile Creme SR DAC, eingearbeitet wird.

Grundsätzlich dürfe eine inkom­pa­tible Grundlage ausgetauscht werden, wenn sie keine eigene arzneiliche Wirkung hat und die Wirkung der ent­haltenden Arzneistoffe nicht nachteilig beeinflusst. Allerdings muss sie weiterhin dem Therapieziel entsprechen. Aus hydrophil dürfe beispielsweise nicht lipo­phil werden oder statt einer Creme eine Salbe hergestellt werden. Die Phasen­lage sollte gleich und der Wassergehalt ähnlich sein. Ziegler empfahl, vor der Herstellung Rücksprache mit dem Arzt zu halten und vor dem Anruf einen Lösungsvorschlag auszuarbeiten.

Gut gerührt

Manche Rezepturen sind für die Her­stellung in automatischen Rühr­systemen ungeeignet oder die Parameter des Rühr­ers müssen angepasst werden, erläuterte Apothekerin Dr. Kirsten Seidel vom Pharmazeutischen Institut der Univer­sität Kiel. Im NRF gebe es Abschnitte zur Herstellungstechnik und Angaben dazu, ob die Rezeptur prinzi­piell mit dem Topitec oder Unguator gerührt werden kann, aber nicht, mit welchen Parametern. Dazu lohnt sich ein Blick ins Handbuch, möglichst in der aktu­ellen Version, die die Hersteller online­ zur Verfügung stellen. Dort finden sich auch Hinweise, ob bestimmte Rezepturen im Rühr­system erprobt wurden­, beispielsweise in ZL-Ringversuchen.

Für die meisten Rezepturprobleme gibt es eine Lösung – aber meist nur, wenn sich die herstellende PTA vorher Gedan­ken macht, ob eine ärztliche Ver­ordnung galenisch plausibel ist. »Ärzte haben bei der Verordnung einer Re­zeptur vor allem ihr therapeutisches Ziel im Blick«, sagte Dr. Andreas A. Ziegler, Fachapotheker für Pharma­zeutische Technologie und Autor des neuen Buches »Rezeptur-Retter«. Oft seien sich die Mediziner galenischer Schwierigkeiten nicht bewusst.

Grundsätzlich empfahl Seidel, für die Herstellung im Rührsystem mikronisierte Wirkstoffe zu nehmen, da diese­ sich leichter homogen verteilen lassen. Meist sollten die Grundlage und die Wirkstoffe im Sandwich-Verfahren eingewogen werden und kreisförmig um die Welle des Rührers platziert werden. Wichtig sind die Einstellungen der Rührzeit und die Umdrehungszahl. Je höher die Umdrehungszahl und je länger das Rühren, umso mehr erwärmt sich die Grundlage, was zu einer Verflüssigung führen kann, zum Beispiel bei der Verarbeitung von Chlor­hexidingluconat, Ammoniumbituminosulfonat, Lauromacrogol 400 oder Benzalkoniumchlorid. Unguator-Ein­weg­rührer werden nicht so heiß wie der Flügelrührer, so ein Tipp von Seidel. Die Grundlage kann auch zuvor gekühlt werden­. Die Technologin empfiehlt, im Herstellungsprotokoll das verwendete Gerät, den Programmnamen, Rührer, Krukengröße, Geschwindigkeit und Dauer­ zu notieren sowie bei der Sandwich-Einwaage­ die Soll- und die Ist-­Einwaage für jeden Schritt.

Ein weites Feld sind auch pH-Inkom­patibilitäten, denen ein eigener Vortrag gewidmet war. »In Lösungen und Suspen­sionen lässt sich der pH-Wert­ meist gut einstellen«, so die Refe­rentin Jutta Wittmann von der PTA-Schule in Nürnberg. »Cremes sind die Heraus­forderung.« Zu beachten seien vor allem­ der Ausgangs-pH der Grundlage und die pH-Optima der Wirkstoffe.

pH-Korrektur

»Man muss sich überlegen, was man mit der pH-Korrektur erreichen will«, so die Apothekerin. Soll die Zersetz­ung von Erythromycin oder eine pH-Verschieb­ung bei Lagerung wie bei Harnstoff-Zubereitungen verhindert werden? Oder soll die Wirkung eines Arzneistoffs optimiert werden wie bei Gentamicinsulfat oder Triclosan? Grundsätzlich müsse bei der Bewertung unterschieden werden, ob der Wirkstoff selbst den pH-Wert dominiert – dann lässt sich am pH-Wert nicht viel ändern – oder ob der Wirkstoff das Milieu der Grundlage aushält.

Was, wenn zwei Wirkstoffe unterschiedliche pH-Optima haben? Orien­tierung gibt der sogenannte re­zep­tierbare pH-Bereich, welcher sich in der gängigen Literatur finden lässt. »Diese Bereiche müssen überlappen, um eine ausreichende Wirksamkeit und Sta­bilität über den üblichen Anwendungszeitraum zu sichern«, erläuterte Wittmann.

Was aber, wenn zwei Wirkstoffe nicht harmonieren? »Dann können Sie prüfen, ob es eine erprobte Rezeptur in der Literatur gibt«, so die Referentin. »Sie können dem Arzt auch einen Wirkstoffaustausch mit einer besser zu verarbeitenden gleichwertigen Alternative vorschlagen – oder zwei Rezepturen herstellen. Dann muss der Patient aber gegebenenfalls zweimal eine Zuzahlung leisten, die Ad­härenz­ könnte leiden.«

Überlappen die pH-Bereiche von Wirkstoff und Zubereitung nicht, gibt es mehr Möglichkeiten. So kann über den Zusatz von Säuren oder Basen­, Puffern oder anderen Konser­vierungsmitteln der pH-Wert korrigiert werden. Oder die Grundlage wird ausgetauscht. Eventuell kann auch die Aufbrauchfrist verkürzt werden, wenn sich der Wirkstoff bei ungün­stigem pH nur langsam zersetzt.

Suspension statt Kapseln

Mittlerweile verordnen immer mehr Kinderärzte Rezepturen als Suspen­sionen statt als Kapseln – ein positiver Trend, findet PTA-Schullehrerin Sonja Arlt von der PTA-Schule Nürnberg. In ihrem Vortrag stellte die PTA die Vor­teile einer Suspension heraus. So sei die Herstellung in der Apotheke deutlich weniger fehleranfällig und weniger zeit­intensiv als bei Kapseln, während die Handhabung für die Eltern ein­facher sei, resümierte Arlt. Zudem sei man flexibler, wenn sich die Dosierung im Laufe der Therapie ändert.

»Suspensionen sind mit Hilfsmitteln wie einer Dosier­pipette sehr genau und gut dosierbar«, so die PTA-Ausbilderin. Die Anwender müssten aber auf jeden Fall darauf hinge­wiesen werden, dass die Flasche vor der Entnahme immer gut geschüttelt werden müsse. Bei der Öffnung des Snapfit-Verschlusses von Kapseln könne­ dagegen schnell etwas von der genau dosierten Arzneistoffmenge dane­bengehen. Zudem kommen die Eltern mit einem nicht für sie ge­dachten Wirkstoff in Berührung.

Mittlerweile liegen viele Kompati­bilitäts- und Stabilitätsdaten für pä­di­atrisch eingesetzte Wirkstoffe von DAC/NRF, den Ausgangsstoffliefer­anten und in der Literatur vor. Ein Nachteil gegenüber den Kapseln sei die geringere Stabilität. »Das können wir jedoch mit verschiedenen galenischen Maßnahmen ausgleichen«, so Arlt. Grundsätzlich darf sich ein Sediment bilden, es muss aber durch Schütteln redispergierbar und dann lang genug stabil sein, um die ver­ordnete Dosis zu entnehmen. Die Wirkstoffe sollten in mikronisierter oder mikrofeiner Qualität verwendet werden­, denn je kleiner die Teilchen, desto langsamer sinken sie ab. Es können­ auch viskositäts- oder dichte­erhöhende Stoffe zugesetzt werden. Allerdings ist nicht jeder Hilfsstoff für alle Altersklassen geeignet. Das gilt auch für Konservierungsmittel.

Propylenglykol, das auch süßt, ist in oraler Form bei Kindern unter vier Jahren kontraindiziert und sollte bis zum Alter von neun Jahren mit Vorsicht einge­setzt werden (maximal 25 mg/kg Körper­gewicht pro Tag), so die Referentin. Natriumbenzoat, Benzoesäure und Benzyl­alkohol sind ebenfalls nicht für Babys und Kleinkinder geeignet, da sich Aldehyde beim Abbau bilden, die der kindliche Organismus noch nicht gut entgiften kann. Mikrokristalline Cellulose kann bei Kindern unter zwei Jahren durch Pinozytose zu Einschlüssen von Cellulosefäden in der Darmschleimhaut führen, was Jahre­ später noch Ent­zündungen hervorrufen kann, warnte Arlt. Ein zu hoher Glycerol-Gehalt­ kann zu Durchfall führen.

Nicht erwärmen

Suspensionen sollten grundsätzlich ohne Erwärmung hergestellt werden, damit sich die suspendierten Teilchen nicht lösen und bei Abkühlung rekristallisieren. Einfacher ist die Her­stell­ung mit vorgefertigten Trägermedien. Hier müssen Apotheker und PTA genau auf die Inhaltsstoffe achten und darauf, ob sie für den Wirkstoff und das Alter des Patienten geeignet sind. Sie enthalten in der Regel bereits visko­sitätserhöhende Stoffe, Konservierungsmittel, Geschmacks­korri­genzien und eventuell auch Puffer oder Pep­ti­satoren. Auch der pH-Wert der Träger­medien ist zu beachten. /

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