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Isoniazid

Der Schwindsucht die Stirn bieten

24.07.2015
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Von Edith Schettler / Für die Behandlung der Tuberkulose ist das Isoniazid (INH) bis heute unverzichtbar. Gemeinsam mit Rifam­picin, Ethambutol und Pyrazinamid gehört es zum Standard der Kombinationstherapie. Als INH als erster der vier Wirkstoffe vor mehr als 60 Jahren auf den Markt kam, bedeutete das Hilfe für Millionen Menschen, die nach dem Zweiten Weltkrieg an der Infektions­krankheit litten und oft daran starben.

Die Tuberkulose ist eine Infektion der Atmungsorgane, des Nervensystems oder anderer Organe durch Mykobakterien, in den meisten Fällen Mycobacterium tuberculosis. Die Erreger der Krankheit hatte Robert Koch (1843–1910) bereits im Jahr 1882 nachgewiesen. Daher heißt die Tuberkulose neben den volkstümlichen Namen »Schwindsucht« oder »Weißer Tod« ihm zu Ehren auch »Morbus Koch«.

 

Die Mykobakterien gelangen mit der Atemluft über infektiöse Tröpfchen in die Lunge, in seltenen Fällen erfolgt die Ansteckung über Blut oder andere Körperflüssigkeiten. Im Gewebe verursachen die Erreger Mikroentzündungen, die sich abkapseln und an kleinen Knötchen erkennbar sind. Von dem lateinischen »tuberculum« (= Knötchen) leitete der deutsche Arzt Johann Lukas Schönlein (1793–1864) im Jahr 1839 den Namen der Krankheit ab.

 

Schätzungsweise ein Drittel der Weltbevölkerung ist mit den Erregern der Tuberkulose (Tb) infiziert. Mycobacterium tuberculosis ist ein aerobes Stäbchen-Bakterium, das sich relativ langsam teilt – abhängig von den äußeren Bedingungen alle 16 bis 20 Stunden. Damit kann ein intaktes Immunsystem die Erreger relativ gut angreifen, weil deren Menge nur sehr langsam ansteigt. Junge und Gesunde erkranken deshalb selten an Tuberku­lose, obwohl sie die Bakterien in sich tragen.

Ist das Immunsystem jedoch durch Mangelernährung, Krankheiten oder infolge einer immunsuppressiven Therapie geschwächt, kann es die Vermehrung der Erreger nicht bremsen und die Krankheit bricht aus. Meist ist nur die Lunge betroffen; wird die Krankheit nicht erkannt oder nicht behandelt, kann sie sich auch auf andere Organe, zum Beispiel auf die Knochen und die Nieren, ausdehnen.

 

Die Weltgesundheitsorganisation WHO gibt seit 1997 einen jährlichen Report zur Infektionslage heraus. Danach ist die Tuberkulose noch heute die häufigste tödlich verlaufende Infektionskrankheit: Im Jahr 2013 waren weltweit neun Millionen Menschen erkrankt, von denen jeder sechste starb. Die meisten Todesfälle traten in armen Ländern Südostasiens, Afrikas und des Westpazifik auf. Etwa 20 Prozent der Toten waren gleichzeitig HIV-positiv. Epidemische Ausmaße kann die Erkrankung unter unzureichenden hygienischen Bedingungen annehmen, wie sie nach Naturkatastrophen oder Kriegen auftreten oder unter beengten Wohnverhältnissen in Armenvierteln. Trotz steigender Multiresistenz der Erreger setzte sich die WHO das Ziel, bis zum Jahr 2035 90 Prozent der Neuerkrankungen und 95 Prozent der Todesfälle zu verhindern.

 

Forschung forciert

Bis zum Jahr 1943 war es nur möglich, der Krankheit durch Hygienemaßnahmen zu begegnen. In zahlreichen Sanatorien mussten sich die Patienten viel an der frischen Luft und in der Sonne aufhalten und wurden vollwertig ernährt. Die Möglichkeit einer sinnvollen Arzneimitteltherapie ergab sich dann erstmals durch das Antibiotikum Streptomycin, das Albert Schatz (1920–2005) und Selman Waksman (1888–1973) synthetisiert hatten. Allerdings bremsten Resistenzen rasch die Wirksamkeit des Arzneistoffs wieder aus. Als Alternative galt zwar die Paraaminosalicylsäure (PAS oder 4-Aminosalicylsäure) als erster chemischer Wirkstoff gegen Tuberkulose, die der dänische Forscher Jørgen Lehmann (1898–1989) im Jahr 1944 entdeckt hatte. Aber gegen die PAS entwickelten die Mykobakterien ebenfalls bald eine Resistenz, da PAS ebenso wie Streptomycin nur bakteriostatisch wirksam ist.

 

Erprobung neuer Substanzen

Aufgrund des Anstiegs der Erkrankungszahlen in der Nachkriegszeit beschäftigten sich gleich mehrere namhafte Pharmafirmen mit der Tuberkuloseforschung. In den USA begannen der deutsche Mediziner Robert Julius Schnitzer (1894–1987) und der amerikanische Bakteriologe Emanuel Grunberg (1922–1995) in den Labors der Firma Hoffmann-La Roche mit der Erprobung zahlreicher neuer Substanzen, die ihnen die Chemiker des Unternehmens bereitstellten. Schnitzer hatte sich bereits vor dem Krieg in Deutschland bei der Firma Hoechst mit der Chemotherapie der Tuberkulose beschäftigt. Als Nichtarier erhielt er dort im Jahr 1938 die Kündigung und wurde ins Konzen­trationslager Buchenwald deportiert. Nach einem Jahr war er zwar wieder frei, musste sich jedoch verpflichten, Deutschland innerhalb weniger Tage zu verlassen. Über Paris und Toronto gelangte er im Jahr 1941 nach Nutley zu Hoffmann-La Roche, wo er sein Wissen einbringen und seine Forschungen mit dem Schwerpunkt Thiosemicarbazone fortsetzen konnte.

Da damals in den Labors üblicherweise auch Zwischenprodukte der chemischen Synthese getestet wurden, erhielten Schnitzer und Grunberg am 7. Juli 1950 Isonicotinsäurehydrazid (INH) unter der Bezeichnung Ro 2-3973 zur Prüfung. Beide waren von der Wirkung der INH auf mit Tuberkulose infizierten Mäusen überrascht. Die Substanz erwies sich als 20-mal höher wirksam als Streptomycin und darüber hinaus beseitigte sie die Erreger vollständig. Eine klinische Studie mit unheilbar kranken Tuber­kulose-Patienten bestätigte die Wirkung. Überwältigt von diesen Ergebnissen soll der Firmenchef Emil C. Barell (1974–1953) gesagt haben: »Gentlemen, dieses neue Roche-Medikament ist ein solch bedeutender Beitrag zur Menschlichkeit, dass wir es zu einem Preis vertreiben sollten, dass auch arme Menschen überall auf der Welt es ohne Schwierigkeit erhalten können. In diesem Fall sollten wir uns nicht über Profite sorgen, sondern uns darauf konzentrieren, dass genug für Jeden da ist, der es benötigt.«

 

In Deutschland hatte Georg Domagk (1895–1964), der das Sulfonamid Prontosil synthetisierte, die Firma Bayer in Elberfeld von der Notwendigkeit der Tuberkuloseforschung überzeugen können. Bereits im November 1941 hatte Domagk die antituberkulöse Wirkung der Thiosemicarbazone festgestellt. Nach der massiven Bombar­dierung von Elberfeld musste er seine Forschungen einstellen. Denn die Laboratorien waren zerstört, seine Mitarbeiter tot, verwundet oder obdachlos. Erst im November 1945 gestatteten die britischen Besatzer den Wiederaufbau der Forschungsstätte. Im März des Jahres 1951 testete auch Domagk erfolgreich das INH unter der Bezeichnung OS 711 und veröffentlichte seine Ergebnisse 1952 in der Medizinischen Wochenschrift.

 

Wettlauf der Hersteller

Allerdings waren noch weitere Forscher mit der Suche nach oral wirksamen Tuberkulose-Medikamenten beschäftigt, unter anderem 24 wissenschaftliche Mitarbeiter der Firma Squibb in New Brunswick, etwa 30 Autominuten vom Forschungszentrum der Firma Hoffmann-La Roche entfernt. Die Squibb-Mitarbeiter testeten mehr als 8000 potenzielle Substanzen und fanden im Sommer 1951 mit einem Zwischenprodukt mit der Bezeichnung SQ7425 ebenfalls das INH als wirksamsten Arzneistoff heraus. Die Firmen Roche und Squibb hatten vorgesehen, diese Ergebnisse am 2. April 1952 der Öffentlichkeit vorzustellen. Dieser gemeinsamen Veröffentlichung kam jedoch der Leiter der klinischen Vorprüfungen, Marcus Kogel, mit einer Indiskretion in einer Pressekonferenz am 20. Februar zuvor. Wie ein Lauffeuer verbreitete sich die Nachricht zunächst in den USA, dann um die ganze Welt. Damit setzte Kogel die beiden Hersteller unter enormen Zugzwang. Denn die Voraussetzungen für eine Produktion waren noch lange nicht geschaffen, ja die klinischen Vorprüfungen waren noch nicht einmal abgeschlossen.

 

Diese Nachricht löste in Deutschland bei der Firma Bayer Erstaunen aus. Zunächst wurden die Firmen Roche und Squibb verdächtigt, während der Besatzung Forschungsunterlagen der I.G. Farben (aus denen die Firma Bayer im Jahr 1951 hervorging) an sich gebracht zu haben. Jedoch erklärten Bayer und Roche im Juni 1952, voneinander unabhängig zu ihren Resultaten gekommen zu sein.

 

Bereits am 5. März 1952 hatte die Firma Hoffmann-La Roche das INH in der Schweiz unter dem Namen Rimifon® auf den Markt gebracht, die Bayer A.G. folgte fast zeitgleich in Deutschland mit dem Produkt Neoteben®. Im Laufe desselben Jahres kamen fünf weitere INH-Fertigarzneimittel in den Handel, darunter das Nydrazid® der Firma Squibb. Der Wirkstoff als solcher ließ sich nicht patentieren, da er bereits bekannt war und keiner der Hersteller für sich alleine die Synthese beanspruchen konnte. Lediglich in den USA sicherte sich die Firma Roche ein Patent auf die Verwertung von INH. Von Anfang an waren also die Preise für die Arzneimittel moderat, so wie es Emil C. Barell gewollt hatte. /