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Markteinführung

Quintett neuer Substanzen

02.08.2016
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Von Sven Siebenand / Fünf neue Arzneistoffe kamen Anfang August auf den deutschen Markt. Milnacipran wirkt als Antidepressivum, Velpatasvir ist in einem Kombinationsmittel zur Behandlung von Hepatitis C enthalten, Pitolisant kommt bei Narkolepsie zum Einsatz, Daclizumab bei Multipler Sklerose und Tasimelteon bei Blinden zur Behandlung des sogenannten Nicht-24-Stunden-Schlaf-Wach-Syndroms.

Völlige Blindheit kann dazu führen, dass Betroffene zu untypischen Zeiten einschlafen und aufwachen. Dann folgt ihr Tag-Nacht-Rhythmus nicht mehr dem 24-Stunden-Zyklus. Bei der Koordination des Schlaf-Wach-Rhythmus spielt das Melatonin eine wichtige Rolle.

Das Hormon wird in den Stunden der Dunkelheit produziert und wirkt schlaffördernd, indem es im Gehirn an Melatonin-Rezeptoren bindet. Dieser Vorgang ist bei völlig Blinden gestört: Sie können die Lichtverhältnisse, die sich im 24-Stunden-Rhythmus ändern, nicht wahrnehmen. Der neue Wirkstoff Tasimelteon (Hetlioz®20 mg Hartkapseln, Vanda Pharmaceuticals) bindet ebenfalls an die Melatonin-Rezeptoren, fördert so den Schlaf und reguliert das Schlafmuster.

Ein Gremium der europäischen Zulassungsbehörde EMA stellte fest, dass nur etwa 20 Prozent der Pa­tienten von der Behandlung mit Hetlioz profitieren. Angesichts fehlender zugelassener Thera­pien für das Nicht-24-Stunden-Schlaf-Wach-Syndrom erachten die Experten dieses mäßige Ansprechen aber dennoch als wichtig. Ärzten wird geraten, drei Monate nach Behandlungs­beginn zu bewerten, wie die Patienten auf Tasimelteon ansprechen.

Das Orphan Drug ist für eine Langzeitanwendung vorgesehen. Die Patienten sollen täglich eine 20-mg-Kapsel eine Stunde vor dem Schlafengehen schlucken und danach ihre Aktivitäten auf die Vorbereitung des Zubettgehens beschränken. PTA und Apotheker können die Patienten darüber informieren, dass sie nach einem fettreichen Essen mindestens zwei Stunden warten sollten, bis sie Tasimelteon einnehmen.

Verordnet der Arzt den neuen Wirkstoff Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung, ist Vorsicht geboten. Das gilt auch für die Kombination von Tasimelteon mit starken CYP1A2-Hemmern wie Fluvoxamin. Dann können der Wirkstoff-Spiegel und damit auch das Risiko für Nebenwirkungen deutlich erhöht sein. In der Fachinformation warnt der Hersteller ferner vor der Kombination des neuen Medikaments mit CYP3A4-Induktoren wie Rifampicin. Arzneimittel aus dieser Gruppe können die Wirksamkeit von Tasimel­teon deutlich vermindern. Vorsicht ist zudem geboten bei Anwendung von Tasimelteon gemeinsam mit Omeprazol oder anderen starken CYP2C19-Inhibitoren, da bislang unklar ist, ob sie die Tasimelteon-Spiegel erhöhen.

Sehr häufig führte Tasimelteon in Studien zu Kopfschmerzen, häufig traten zum Beispiel Schläfrigkeit, Übelkeit, Mundtrockenheit und Schwindel auf. Aus Vorsichtsgründen sollen Ärzte Schwangeren kein Tasimelteon verordnen. Bei Stillenden müssen sie entscheiden, ob diese das Stillen oder die Behandlung mit Tasimelteon unterbrechen beziehungsweise ganz auf die Therapie verzichten sollen. Dabei berücksichtigen sie sowohl den Nutzen des Stillens für das Kind als auch den Nutzen der Therapie für die Frau.

Neues Narkolepsie-Mittel

Mit Pitolisant (Wakix® 4,5 und 18 mg Filmtabletten, Bioprojet Pharma) kam ein zweites Medikament auf den Markt, das in den Schlaf-Wach-Rhythmus eingreift. Es ist zugelassen zur Behandlung der Narkolepsie bei Erwachsenen. Bei Patienten mit dieser Schlafstörung ist die Fähigkeit des Gehirns, den normalen Schlaf-Wach-Zyklus zu regulieren, beeinträchtigt. Typischerweise können die Betroffenen ihren Schlafdrang nicht mehr unterdrücken, sondern schlafen plötzlich zu unangemessenen Zeiten und an unangemessenen Orten ein. Einige Patienten erleben zudem Episoden schwerer Muskelschwäche (Kataplexie) – im Extremfall brechen sie zusammen. Ärzte dürfen Wakix Narkolepsie-Patienten mit oder ohne Kataplexie verordnen. Indem Pitolisant an Histamin-H3-Rezeptoren im Gehirn bindet, erhöht der neue Arzneistoff die Aktivität bestimmter Gehirnzellen, sogenannter histaminerger Neuronen. Diese wiederum sind wichtig, um den Körper wach zu halten.

In der ersten Behandlungswoche sollen die Patienten täglich 9 mg einnehmen. In der zweiten Woche kann der Arzt die tägliche Dosis verdoppeln oder halbieren. In der dritten Woche kann er sie weiter bis zur Höchstdosis von 36 mg pro Tag steigern. Die Patienten sollten die gesamte Tagesdosis morgens während des Frühstücks nehmen. Da nur begrenzt Daten zur Langzeitwirksamkeit vorliegen, sollte der Arzt regelmäßig überprüfen, ob das Arzneimittel weiterhin wirksam ist. Bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung oder Nierenproblemen beträgt die tägliche Höchstdosis 18 mg. Pitolisant ist kontraindiziert bei Stillenden und bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen.

In der Fachinformation nennt der Hersteller weitere Situationen, in denen der neue Wirkstoff nur mit Vorsicht zum Einsatz kommen sollte. Dazu zählen unter anderem psychiatrische Erkrankungen, eine Ernährungsstörung oder eine schwere Epilepsie. Da während der Anwendung von Pitolisant Magenerkrankungen auftraten, sollte der Arzt Patienten mit säurebedingten Magenerkrankungen oder Patienten, die magenreizende Arzneimittel wie Corticoide oder NSAR einnehmen, das Arzneimittel nur mit Vorsicht verordnen.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und mindestens bis zu 21 Tage nach der Behandlung zuverlässig verhüten. Da Pitolisant die Wirksamkeit von hormonellen Kontrazep­tiva vermindern kann, müssen sie in diesem Fall eine alternative Verhütungsmethode anwenden.

Wegen möglicher Wechselwirkungen sollte der Arzt Pitolisant nicht mit Substraten von CYP3A4 mit einer geringen therapeutischen Breite kombinieren. Auch können CYP3A4-Induktoren die Wirksamkeit von Pitolisant verringern, CYP2D6-Inhibitoren den Wirkspiegel dagegen erhöhen.

Des Weiteren können tri- oder tetrazyklische Antidepressiva die Wirksamkeit von Pitolisant beeinträchtigen, da sie möglicherweise die Wirkung von endogenem Histamin, das aufgrund der Behandlung im Gehirn ausgeschüttet wird, aufheben. Ferner können H1-Rezeptor-Antagonisten, die die Blut-Hirn-Schranke überwinden, zum Beispiel Diphenhydramin, die Wirksamkeit von Pitolisant vermindern.

Sehr häufige Nebenwirkungen des neuen Wirkstoffs sind unter anderem Kopfschmerzen, Schwindel, Übelkeit, Erbrechen, Sodbrennen, Reizbarkeit, Schlaflosigkeit, Angst und Depressionen. Schwere, jedoch seltene Nebenwirkungen sind abnormaler Gewichtsverlust und Spontanabort. Daher sollten Schwangere kein Pitolisant erhalten, es sei denn, der mögliche Nutzen überwiegt das potenzielle Risiko für den Fötus.

Neues Hepatitis-C-Mittel

Unbehandelt kann chronische Hepatitis C die Leber schädigen, zu Zirrhose, Leberkrebs und schließlich zum Tod führen. Einige neue Arzneisubstanzen haben die Heilungschancen in den vergangenen Jahren deutlich verbessert, beispielsweise Sofosbuvir. Der Wirkstoff oder genauer gesagt sein aktiver Metabolit hemmt die RNA-abhängige RNA-Polymerase NS5B. Dieses Enzym spielt eine wichtige Rolle bei der Replikation der Hepatitis-C-Viren. Seit 2014 ist mit Harvoni® bereits eine Fixkombination von Sofosbuvir mit dem Wirkstoff Ledipasvir im Handel. Anfang August kam mit Epclusa® Filmtabletten von Gilead eine weitere Kombination auf den Markt, die pro Tablette neben 400 mg Sofosbuvir 100 mg Velpatasvir enthält. Wie Ledipasvir bindet der neue Wirkstoff Velpatasvir an das virale Protein NS5A und hemmt damit sowohl die RNA-Replikation als auch den Zusammenbau von Hepatitis-C-Virionen

Epclusa ist zur Therapie Erwachsener mit einer chronischen Hepatitis-C-Virus(HCV)-Infektion der Genotypen 1 bis 6 zugelassen. Damit sind die Film­tabletten das erste pangenotypisch wirksame Präparat zur Behandlung der chronischen HCV-Infektion, von dem die Patienten täglich nur eine Tablette unabhängig von den Mahlzeiten einnehmen müssen. Epclusa ist bei einer Behandlungsdauer von zwölf Wochen zugelassen für Patienten ohne Zirrhose oder mit kompensierter Zirrhose, in Kombination mit Ribavirin auch für Patienten mit dekompensierter Zirrhose. Zudem können Ärzte Ribavirin Patienten mit kompensierter Zirrhose zusätzlich verabreichen, wenn diese mit dem HCV-Genotyp-3 infiziert sind.

Kontraindiziert ist die gleichzeitige Gabe von Substanzen, die p-Glykoprotein oder Cytochrom P450 stark induzieren, da Epclusa dadurch seine Wirksamkeit verlieren kann. Ebenso soll das neue Arzneimittel nicht mit mittel­starken Induktoren von p-Glykoprotein oder Cytochrom P450 kombiniert werden. Weitere Warnhinweise in der Fachinformation beziehen sich zum Beispiel auf die Nierenfunktion. So sollen Ärzte die Nierenfunktion der Patienten häufig überprüfen, wenn diese gleichzeitig bestimmte antiretrovirale HIV-Medikamente einnehmen, etwa Tenofovir Disoproxilfumarat oder Efavirenz-haltige Arzneimittel. Zudem ist die Sicherheit von Epclusa bei Patienten mit schwerer Nierenfunktions­störung nicht untersucht.

Wegen der Gefahr einer Bradykardie beziehungsweise eines Herzblocks sollten Patienten das neue Medikament nur gleichzeitig mit Amiodaron erhalten, wenn sie alternative Behandlungen mit Antiarrhythmika nicht vertragen oder diese kontraindiziert sind. Wird Epclusa zusammen mit Amio­­daron verabreicht, empfiehlt der Hersteller ein Monitoring.

Kopfschmerz, Übelkeit und Erschöpfung waren die in Studien am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen. Aus Vorsichtsgründen sollten Schwangere und Stillende kein Epclusa einnehmen.

Neues Antidepressivum

Mit Milnacipran (Milnaneurax® 25 und 50 mg Hartkapseln, Neuraxpharm) kam ein neues Antidepressivum auf den deutschen Markt. Komplett unbekannt ist die Substanz jedoch nicht, denn in Österreich und Frankreich ist sie bereits seit Langem eingeführt. Milnacipran hemmt die Wiederaufnahme von Serotonin und Noradrenalin ungefähr gleich stark. Somit gehört das neue Antidepressivum wie Venlafaxin und Duloxetin zu den selektiven serotonergen und noradrenergen Wiederaufnahmehemmern (SSNRI).

Zugelassen ist Milnacipran zur Behandlung von Episoden einer Major Depression bei Erwachsenen. Die empfohlene Dosis beträgt 100 mg pro Tag, verteilt auf zwei Gaben von je 50 mg, einzunehmen vorzugsweise mit den Mahlzeiten. Wie bei anderen Antidepressiva dauert es bis zum Wirkungseintritt etwa ein bis drei Wochen. Die Behandlung sollte ausschleichend beendet werden, um Absetzsymptome zu vermeiden. Da Milnacipran über die Nieren ausgeschieden wird, ist bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung eine Dosisanpassung erforderlich.

Im Gegensatz zu vielen anderen Antidepressiva wird Milnacipran ohne Beteiligung des Cytochrom-P450-Systems ausgeschieden. Zudem beeinflusst der Wirkstoff den Metabolismus und die Elimination anderer Substanzen nicht, er hat keinerlei inhibitorische oder induzierende Eigenschaften. In Sachen Interaktionen ist die Substanz damit viel leichter handhabbar als andere Antidepressiva und bietet in dieser Hinsicht einen Vorteil.

Dennoch sind einige Warnhinweise und Kontraindikationen im Umgang mit Milnacipran zu beachten: Stillende sollen den Wirkstoff nicht erhalten. Auch bei Patienten mit unkontrolliertem Bluthochdruck und schwerer instabiler koronarer Herzkrankheit ist er tabu. Gleiches gilt wegen der Gefahr eines Serotonin-Syndroms für die Kombination mit irreversiblen MAO-Hemmern wie Tranylcypromin und Iproniazid. Daher sollen nach der Behandlung mit einem solchen MAO-Hemmer zwei Wochen vergehen, bevor der Arzt die Therapie mit Milnacipran beginnt. Mindestens eine Woche Abstand sollte zwischen dem Ende der Behandlung mit Milnacipran und dem Beginn der Therapie mit einem MAO-Hemmer liegen. Die gleichzeitige Einnahme von Milnacipran und selektiven MAO-A-Hemmern ist zwar nicht kontraindiziert, wird aber auch nicht empfohlen.

Mit Vorsicht zu verordnen ist Milnacipran zum Beispiel bei Patienten mit Bluthochdruck und Herzerkrankungen, Epilepsie, hohem Augeninnendruck oder gestörter Harnentleerung. Schwangere sollten den neuen Wirkstoff sicherheitshalber nicht einnehmen.

Als häufigste Nebenwirkungen traten Kopfschmerz und Übelkeit auf. Dass die Patienten während und unmittelbar nach Ende der Therapie mit Milnacipran Selbstmordgedanken äußerten und suizidales Verhalten zeigten, führte zu der Empfehlung, sie auf die Notwendigkeit einer Überwachung hinzuweisen. Sie sollten unverzüglich medizinischen Rat einholen, wenn sich ihre psychische Situation verschlechtert, sie vermehrt an Selbstmord denken und den Menschen in ihrer Umgebung ungewöhn­liches Verhalten auffällt.

Neuer Antikörper bei Multipler Sklerose

Mit Daclizumab HYP (Zinbryta® 150 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze/ Fertigpen, Biogen Idec) steht Ärzten ein neuer Antikörper zur Behandlung von Erwachsenen mit schubförmiger Multipler Sklerose zur Verfügung. Das neue Arzneimittel ist eine Weiterentwicklung von Daclizumab Dieser Wirkstoff war bis 2009 unter dem Handels­namen Zenapax® zur Prophylaxe von Abstoßungsreaktionen nach Nierentransplantationen auf dem Markt.

Der neue Antikörper hemmt durch die spezifische Bindung an eine Untereinheit des Interleukin-2-Rezeptors direkt die Aktivierung autoreaktiver T-Zellen. Damit vermindert der Arzneistoff zwei Prozesse: die Zerstörung der Myelinscheiden und die Entstehung MS-typischer Entzündungsherde. Ferner erhöht Daclizumab indirekt die Anzahl immunregulatorischer Killerzellen. Dieser Effekt trägt vermutlich zur weiteren Reduktion aktivierter T-Zellen bei.

Die empfohlene Dosis von 150 mg muss einmal monatlich subkutan gespritzt werden. Nach einer Schulung können Patienten diese Injektionen selbst durchführen. Geeignete Stellen sind Oberschenkel, Bauch und Oberarmrückseite. Nach Entnahme aus dem Kühlschrank sollte Zinbryta vor der Injektion Raumtemperatur erreichen.

Zu den häufigsten Nebenwirkungen zählen Hautausschlag, Infektionen der oberen Atemwege, geschwollene Drüsen, erhöhte Leberenzyme im Blut sowie Depressionen. Um Leberfunktionsstörungen zu erkennen, sollten die Ärzte vor Beginn sowie während der Therapie mit Zinbryta und bis zu vier Monate nach Therapieende regelmäßig die Leberwerte bestimmen lassen. Sind bestimmte Werte erhöht, sollte die Therapie nicht starten. Eine begonnene Behandlung muss bei den ersten Symptomen einer Leberfunktionsstörung unter Umständen unterbrochen oder beendet werden. Zur Behandlung von Patienten mit bestehender schwerer Leberinsuffizienz ist der neue Antikörper nicht geeignet. Zudem rät der Hersteller davon ab, den Patienten während der Behandlung mit Zinbryta und bis zu vier Monate nach Therapieende Lebendimpfstoffe zu spritzen.

Schwangere dürfen das neue Medikament nur erhalten, wenn der mögliche Nutzen die potenziellen Risiken für den Fötus rechtfertigt. Falls eine Frau während der Behandlung stillen möchte, gilt es, den Nutzen des Stillens für das Kind und den Nutzen der Therapie für die Frau gegeneinander abzuwägen. /