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Neue Wirkstoffe im Oktober

Neues Quartett auf dem Markt

24.10.2013  15:27 Uhr

Von Sven Siebenand / Im Oktober kamen vier neue Medikamente auf den deutschen Markt. Darunter befinden sich zwei Krebs­mittel: Dabrafenib zum Einsatz bei Melanomen, Regorafenib bei Darmkrebs. Teriflunomid ist ein neues oral verfügbares Arznei­mittel gegen Multiple Sklerose. Der vierte Neuling im Bunde ist der Calciumkanal-Blocker Clevidipin.

Das Kolorektalkarzinom ist in Deutschland nach Prostatakrebs bei Männern beziehungsweise Brustkrebs bei Frauen der zweithäufigste Tumor mit jährlich rund 70 000 Neuerkrankungen. Zwar überleben Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom (mCRC) in den vergangenen beiden Jahrzehnten durch die Einführung von Kombinations- und zielgerichteten Therapien deutlich länger, dennoch besteht weiterhin ein hoher therapeutischer Bedarf.

Neues Darmkrebsmittel

Mit der Zulassung und Markteinführung von Regorafenib (Stivarga® 40 mg Filmtabletten, Bayer Pharma) gibt es für Patienten mit mCRC seit Anfang Oktober eine neue Therapieoption. Der Wirkstoff ist zugelassen bei Patienten, die bereits eine Fluoropyrimidin-basierte Chemotherapie, eine Anti-VEGF-Therapie und eine Anti-EGFR-Therapie erhalten haben oder für die diese Therapien nicht geeignet sind.

Regorafenib ist ein sogenannter Multi-Kinase-Inhibitor. Das bedeutet, dass die Substanz mehrere Enzyme blockiert, die für die Ausbildung der Blutversorgung sowie für die Entwicklung und das Wachstum von Krebszellen wichtig sind.

Den neuen Wirkstoff nehmen die Patienten in vierwöchigen Therapie­zyklen ein, das heißt, drei Wochen lang einmal täglich die empfohlene Anfangsdosis von 160 mg, also vier Tabletten. Dann folgt eine einwöchige Therapiepause. PTA und Apotheker können den Patienten raten, die Tabletten zusammen mit einer leichten Mahlzeit einzunehmen. Der Arzt sollte die Behandlung so lange fortsetzen, bis sich die Krankheit verschlimmert oder Nebenwirkungen zu stark werden. Unter Umständen muss er bei Auftreten gewisser Nebenwirkungen die Behandlung unterbrechen oder die bisherige Dosis reduzieren.

Bei mehr als 30 Prozent der Patienten, also sehr häufig, traten als Nebenwirkungen einer Regorafenib-Behandlung Schwäche, Müdigkeit, Appetitverlust und dadurch bedingte verringerte Nahrungsaufnahme, ein Hand-Fuß-Syndrom, Durchfall, Gewichtsabnahme, Infektionen, Bluthochdruck und eine Veränderung der Stimme auf. Als sehr häufige, schwerwiegende Nebenwirkungen kamen eine schwere Leberschädigung, Blutung und Magen-Darm-Perforation vor.

Leberwerte beachten

Daher wird dem Arzt in der Fachinformation geraten, die Leberwerte des jeweiligen Patienten vor Beginn der Behandlung und auch regelmäßig während der Therapie zu bestimmen. Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung sollen Regorafenib nicht erhalten.

Bei Patienten mit ischämischen Herzerkrankungen muss der Arzt auf Anzeichen einer verminderten Durchblutung des Herzmuskels achten. Da Regorafenib den Blutdruck erhöhen kann, sollte der Arzt vor Beginn einer Behandlung mit dem Kinasehemmer den Blutdruck des Patienten überprüfen. Es wird empfohlen, den Blutdruck auch während der Therapie zu überwachen und eine Hypertonie zu behandeln. Da Regorafenib außerdem die Wundheilung stören kann, muss der Arzt vor größeren chirurgischen Eingriffen abwägen, ob die Therapie vor­über­gehend unterbrochen werden muss.

Interaktionen beachten

In der Fachinformation wird dazu geraten, nicht gleichzeitig starke CYP3A4-Inhibitoren zu verordnen, zum Beispiel Clarithromycin, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Telithromycin und Voriconazol. Gleiches gilt für starke CYP3A4-Induktoren wie Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital und Johanniskraut. Während der Therapie mit Regorafenib sollten die Patienten außerdem auf den Genuss von Grapefruitsaft verzichten.

Frauen im gebärfähigen Alter und ihre Partner müssen während der Behandlung und bis acht Wochen danach zuverlässig verhüten. Schwangere sollen Regorafenib nicht einnehmen, es sei denn, dies ist unbedingt erforderlich und geschieht nach sorgfältiger Abwägung des Nutzens für die Mutter und der Risiken für das ungeborene Kind. Das Stillen müssen Frauen während der Behandlung mit dem Kinasehemmer unterbrechen.

Neues orales MS-Präparat

Schätzungen zufolge sind weltweit mehr als zwei Millionen Menschen an Multipler Sklerose (MS) erkrankt. Mit Teriflunomid (Aubagio® 14 mg Filmtabletten, Genzyme) kam Anfang Oktober in Deutschland ein neues oral verfügbares MS-Medikament auf den Markt. Zugelassen ist das Präparat für erwachsene Patienten mit schubförmig-remittierender MS. Bei dieser Form der Erkrankung treten die Schübe nach Perioden, in denen die Symptome der Erkrankung abklingen (Remissionen), immer wieder auf. Die empfohlene Dosis beträgt 14 mg einmal täglich. Die Patienten können das neue Arzneimittel mit oder ohne Nahrung einnehmen.

Teriflunomid ist ein Immunmodu­lator mit entzündungshemmenden Eigenschaften. Der genaue Wirkmechanismus ist noch nicht vollständig geklärt, beruht aber möglicherweise unter anderem darauf, dass der neue Arzneistoff die Zahl aktivierter Lymphozyten im zentralen Nervensystem (ZNS) senkt. Weniger Lymphozyten bedeuten auch eine geringere Entzündung und dadurch weniger MS-Symptome.

Nebenwirkungen nur kurz

In der Fachinformation wird auf das Risiko einer Hepatotoxizität und Teratogenität hingewiesen. Sehr häufige Nebenwirkungen von Teriflunomid, die mehr 10 Prozent der Patienten betreffen können, sind Infektionen der oberen Atemwege und der Harnwege, Influenza, Missempfindungen (Parästhesien), Durchfall, Übelkeit, Haarausfall und erhöhte Leberenzymwerte. Durchfall, Übelkeit und Haarausfall sind im Allgemeinen nur leicht bis mäßig und klingen mit der Zeit ab. Zudem sind sie in der Regel kein Anlass zum Abbruch der Behandlung.

Die erhöhten Leberwerte überraschen kaum, denn Teriflunomid ist der aktive Hauptmetabolit von Leflunomid. Dieser Arzneistoff ist in den USA und Europa zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis zugelassen. Bei Patienten, die Leflunomid erhielten, wurden schwere Leberschädigungen, teilweise auch Leberversagen mit tödlichem Ausgang, beobachtet. Die Teriflunomid-Therapie sollte daher abgebrochen werden, wenn ein Verdacht auf Leberschädigungen besteht.

Dementsprechend ist Teriflunomid bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen kontraindiziert. Ferner dürfen gebärfähige Frauen, die nicht zuverlässig verhüten, sowie Schwangere und Stillende den Arzneistoff nicht erhalten. Dasselbe gilt für Patienten mit Immunschwäche, Hypoproteinämie, signifikant beeinträchtigter Knochenmarkfunktion oder ausgeprägter Anämie, Leukopenie, Neutropenie oder Thrombozytopenie, schweren aktiven Infektionen sowie für dialysepflichtige Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen. Ärzten wird in der Fachinformation dazu geraten, vor und regelmäßig während der Behandlung mit Teriflunomid den Blutdruck, die Leberfunktion und das Blutbild der Patienten zu kontrollieren.

Vorsicht bei Kombinationen

Des Weiteren ist eine Vielzahl an Wechselwirkungen möglich, sodass Ärzte den neuen Arzneistoff nur mit Vorsicht mit anderen Wirkstoffen kombinieren dürfen. Das gilt zum Beispiel für Rifampicin und andere bekannte starke CYP- und Transporter-Induktoren wie Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin und Johanniskraut. Diese Substanzen können dazu führen, dass Teriflunomid nicht mehr ausreichend wirkt. Sofern keine beschleunigte Elimination gewünscht ist, sollen Patienten neben Teriflunomid kein Cholestyramin oder Aktivkohle erhalten, da dann der Plasmaspiegel des MS-Medikaments signifikant und rasch sinkt.

Untersuchungen legen nahe, dass Teriflunomid das Enzym CYP2C8 hemmt. Daher sollten Ärzte Patienten während der Behandlung mit Teriflunomid nur mit Vorsicht Arzneimittel verordnen, die durch CYP2C8 verstoffwechselt werden, beispielsweise Repaglinid, Paclitaxel oder Pioglitazon. Ebenso ist Teriflunomid vermutlich ein Induktor von CYP1A2. Daher könnte das Präparat die Wirksamkeit von Arzneimitteln senken, die durch dieses Enzym verstoffwechselt werden, zum Beispiel von Duloxetin, Alosetron, Theophyllin und Tizanidin.

Darüber hinaus zeigen Untersuchungen, dass Teriflunomid den Transporter OAT3 (Organic Anion Transporter 3) hemmt. Daher wird Ärzten zur Vorsicht geraten, wenn sie gleichzeitig Substrate von OAT3 verschreiben, beispielsweise Cefaclor, Benzylpenicillin, Ciprofloxacin, Indometacin, Ketoprofen, Furosemid, Cimetidin, Methotrexat oder Zidovudin. Last but not least soll der INR (International Normalized Ratio), ein Wert für die Blutgerinnung, bei gleichzeitiger Verordnung von Teriflunomid und Warfarin engmaschig beobachtet und überwacht werden.

Neues Hautkrebsmittel

Das Melanom, auch »schwarzer Hautkrebs« genannt, ist ein bösartiger Tumor der Haut. In Deutschland sind im Jahr 2008 knapp 18 000 Menschen daran erkrankt. Im Frühstadium lässt sich der Tumor üblicherweise mit einer einfachen Operation entfernen. Hat das Melanom allerdings schon Metastasen in anderen Organen gebildet, wird die Behandlung schwieriger. Schlimmstenfalls führt die Erkrankung zum Tod. Durchschnittlich überleben Patienten mit metastasiertem Melanom nach der konventionellen Chemotherapie ein Jahr.

Mit Dabrafenib (Tafinlar® 50 und 75 mg Hartkapseln, GSK) kam im Oktober eine neue Therapieoption gegen schwarzen Hautkrebs auf den deutschen Markt. Zugelassen ist das Medikament zur Monotherapie erwachsener Patienten mit BRAF-V600 Muta­tion-positivem, nicht operablem oder metastasiertem Melanom.

Signalweg gestört

BRAF ist ein Schlüsselprotein in einem Signalweg, der das normale Wachstum und Absterben von Zellen reguliert, also auch von Hautzellen. Bei vielen Melanomen ist der Signalweg durch die Mutation von BRAF gestört und damit ebenfalls die Regulierung des Zellwachstums. Die Zellen wachsen somit unkontrolliert. Dabrafenib bindet an mutiertes BRAF und hemmt so den gestörten Signalweg und dadurch die Neubildung und das Wachstum der Tumorzellen.

Vor der Therapie mit Dabrafenib muss der Arzt mithilfe eines Tests eine BRAF-V600-Mutation nachweisen, um sicherzustellen, dass das Medikament für den Patienten geeignet ist. Ob Dabrafenib bei Patienten mit Wildtyp-BRAF, also dem normalen Protein, wirksam und sicher ist, ist nicht belegt; diese Patienten sollten daher kein Dabrafenib erhalten.

Patienten nehmen zweimal täglich 150 mg Dabrafenib mindestens eine Stunde vor oder zwei Stunden nach einer Mahlzeit ein. Die Behandlung sollten sie so lange wie möglich fortsetzen, bis sich die Erkrankung verschlimmert oder Nebenwirkungen zu stark werden. Je nach Nebenwirkung muss der Arzt die Behandlung unterbrechen, ganz beenden oder die Dosis reduzieren. Patienten mit schweren Störungen der Nierenfunktion sowie mäßigen bis schweren Leberfunktionsstörungen sollten den neuen Wirkstoff nur mit Vorsicht erhalten.

Dabrafenib kann die QTc-Zeit verlängern. Patienten mit nicht behebbaren Störungen des Elektrolythaushalts sollten daher den neuen Arzneistoff nicht einnehmen, ebenso wie solche, die Arzneimittel nehmen, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern können. Vor Therapiebeginn und einen Monat danach oder bei Dosisänderungen sollte der Arzt bei allen Patienten ein Elektrokardiogramm (EKG) anfertigen und die Elektrolytspiegel überwachen.

Kombinationen vermeiden

Da Dabrafenib ein Substrat der Enzyme CYP2C8 und CYP3A4 ist, können starke Induktoren dieser Enzyme die Wirksamkeit des Arzneistoffs verringern. Vorsicht ist ebenfalls geboten, wenn Patienten starke Inhibitoren dieser Enzyme zusammen mit Dabrafenib einnehmen. Zudem können Mittel, die den pH-Wert des Magens erhöhen, zum Beispiel Protonenpumpenhemmer, die Bioverfügbarkeit von Dabrafenib verringern. Der Arzt sollte laut Fachinformation möglichst solche Kombinationen vermeiden.

Als Induktor von Arzneimittel-abbauenden Enzymen wie CYP3A4, CYP2Cs und CYP2B6 kann Dabrafenib zu einem Wirkverlust vieler häufig angewandter Arzneimittel führen. Dazu findet sich in der Fachinformation des Präparates eine Auflistung. Vor Therapiestart sollte der Arzt daher genau mögliche Wechselwirkungen überprüfen. Vorsicht ist zum Beispiel geboten bei der gleichzeitigen Anwendung von Warfarin oder Digoxin. Darüber hinaus besteht bei manchen Arzneistoffen auch das Risiko, dass verstärkt aktive Metaboliten dieser Substanzen gebildet werden.

In Studien traten bei mindestens 15 Prozent der Patienten als unerwünschte Reaktionen übermäßige Verhornung der Haut (Hyperkeratose), Kopfschmerzen, Fieber, Gelenkschmerzen, Fatigue, Übelkeit, gutartige Hauttumoren (Papillome), Haarausfall, Hautausschlag und Erbrechen auf.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und bis vier Wochen nach Beendigung der Behandlung zuverlässig verhüten. Da Dabrafenib die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva verringern kann, sollten sie eine andere Verhütungsmethode wählen. Schwangere dürfen das neue Präparat nicht erhalten, es sei denn, der mögliche Nutzen für die Mutter überwiegt das Risiko für den Fötus. Stillende müssen gemeinsam mit ihrem Arzt entscheiden, ob sie das Stillen oder die Behandlung mit Dabrafenib unterbrechen sollen.

Neuer Calciumkanalblocker

Mit Clevidipin (Cleviprex® 0,5 mg/ml Emulsion zur Injektion, The Medicines Company) kam Mitte Oktober ein neuer Blutdrucksenker auf den deutschen Markt. Das Arzneimittel wurde zugelassen zur schnellen Blutdrucksenkung im zeitlichen Umfeld einer Operation. Es muss bei 2 bis 8 Grad Celsius gekühlt gelagert und transportiert werden.

Clevidipin gehört zu den Calciumantagonisten und ist ein Vertreter der Dihydropyridine wie Nifedipin, Amlodipin oder Felodipin. Die Substanz wirkt, indem sie den Calcium-Einstrom in die glatte Arterienmuskulatur hemmt. Indem der systemische Gefäßwiderstand sinkt, kann der mittlere arterielle Blutdruck verringert werden.

Clevidipin wird intravenös verabreicht. Der Arzt legt die Dosis individuell je nach Ansprechen des Patienten und zu erzielendem Blutdruck fest. Als Anfangsdosis sind 4 ml/h (2 mg/h) empfohlen. Die Dosis kann alle 90 Sekunden verdoppelt werden. Die meisten Patienten benötigen eine Dosis von 8 bis 12 ml/h (4 bis 6 mg/h). Die maximal empfohlene Tagesdosierung liegt bei 64 ml/h (32 mg/h). Bei Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung notwendig. Schwangere sollten den Wirkstoff nur erhalten, wenn dies unbedingt notwendig ist.

Der Arzt muss Clevidipin absetzen oder die Dosis reduzieren, wenn er den Patienten auf ein orales Antihypertonikum umstellt. Dabei muss er berücksichtigen, dass die Wirkung des oralen Mittels nicht sofort einsetzt und nach Absetzen von Clevidipin der Blutdruck relativ schnell ansteigt. Insgesamt gilt es, den Blutdruck der Patienten während der Infusion und einige Stunden danach gut zu überwachen. Löst eine zu schnelle Blutdrucksenkung zum Beispiel eine systemische Hypotonie oder eine Reflextachykardie aus, ist rasches Handeln gefordert. Dann muss die Dosis entweder reduziert oder das Mittel ganz abgesetzt werden.

Clevidipin enthält 0,2 Gramm Phospolipide pro Milliliter, die das Wachstum von Mikroorganismen fördern können. Deshalb darf das Mittel nur mithilfe aseptischer Techniken infundiert werden. Patienten mit Störungen des Fettstoffwechsels dürfen Clevidipin nicht erhalten, ebenso wie Patienten, die allergisch auf Soja, Erdnüsse oder Eier reagieren.

Als häufigste Nebenwirkungen traten bei einer Behandlung Vorhofflimmern, Hypotonie und Herzrhythmusstörungen mit erhöhter Herzfrequenz (Sinustachykardie) auf. Sie können jedoch auch im Zusammenhang mit dem chirurgischen Eingriff stehen und müssen nicht unbedingt auf die Behandlung mit dem Antihypertonikum zurückzuführen sein. Bei den empfohlenen Dosierungen ist bei Clevidipin und seinem Hauptmetaboliten weder die Hemmung noch die Induktion eines CYP-Enzyms zu erwarten. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln sind unwahrscheinlich. /

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