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Blutgerinnung

Neue Wirkstoffe mit Beratungsbedarf

10.08.2015
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Von Maria Pues / Rund 50 Jahre lang gab es vor allem Cumarine wie Phenprocoumon und Warfarin und Heparine, um – je nach Indikation – der Bildung von Blutgerinnseln vorzubeugen. Das hat sich geändert: Inzwischen stehen mit den neuen oralen Anti­koagulanzien mehr Therapieoptionen zur Verfügung. Nicht geändert hat sich aber der Beratungsbedarf der Patienten.

Keinen INR mehr messen wie bei Phenprocoumon (Marcumar® und Generika), nicht mehr spritzen wie bei Heparinen – das klingt vielversprechend, und so mancher Phenprocoumon- oder Heparin-Patient fragt in der Apotheke, ob die neuen oralen Antikoagulanzien (NOAK) nicht vielleicht auch etwas für ihn sind und ob sein Arzt sie nur deshalb nicht verschreiben will, weil sie so teuer sind. 

Dann ist es wichtig zu wissen: Die neuen Wirkstoffe haben zwar deutlich sichtbare Vorteile, dennoch kann man Phenprocoumon und Heparine oft nicht einfach gegen NOAK austauschen. Eine andere Indikation ist zum Beispiel einer von mehreren Gründen.

Patienten, die NOAK bekommen, brauchen eine intensive Beratung. Denn auch hier können Fehler in der Anwendung den Therapieerfolg gefährden. Gründe genug also, um sich die neue Wirkstoffgruppe einmal genauer anzusehen. Langfristig spricht man statt von neue oralen Antikoagulanzien besser von direkten oralen Antikoagulanzien (DOAK), denn neu bleiben die Wirkstoffe auf Dauer ja nicht. Die Bezeichnung DOAK drückt aus, dass die Wirkstoffe nicht wie Vitamin­-K-­Antagonisten, deren wichtigste Vertreter in Deutschland Warfarin (Coumadin®) und Phenprocoumon sind, die Bildung von Gerinnungsfaktoren in der Leber hemmen, sondern unmittelbar in die Gerinnungskaskade eingreifen (siehe Grafik).

Noch eine kleine Unterscheidung vorweg: Die von Patienten oft ebenfalls als »Blutverdünner« bezeichneten Wirkstoffe wie Acetylsalicylsäure (ASS) oder Clopidogrel (wie in Plavix®) gehören nicht in die Gruppe der Antikoagulanzien, denn sie greifen nicht in den Ablauf der plasmatischen Blutgerinnung ein, sondern hemmen die Zusammenlagerung der Blutplättchen (Thrombozyten). Deshalb bezeichnet man sie als Thrombozytenaggregationshemmer.

Verschiedene Indikationen

Antikoagulanzien kommen im Allgemeinen zum Einsatz, wenn venösen Thromboembolien vorgebeugt werden soll oder wenn es gilt, diese zu behandeln. Im Speziellen eignen sich aber nicht alle Antikoagulanzien für alle denkbaren Anwendungsgebiete in gleichem Maße. Möchte ein Arzt einem Patienten ein bestimmtes Antikoagulans nicht verschreiben, kann der Grund also darin liegen, dass dieses für das vorliegende Krankheitsbild nicht zugelassen ist.

Ein wichtiges Anwendungsgebiet für Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban und Edoxaban stellt Vorhofflimmern dar. Bei den Patienten ist das Risiko für Blutgerinnsel in den Venen erhöht, die in der Folge beispielsweise zu einem Schlaganfall oder einer Lungenembolie führen können. Die Betroffenen erhielten bisher meist Phenprocoumon oder Warfarin. Auch Operationen, bei denen Patienten ein künstliches Gelenk bekommen, wie ein Knie oder eine Hüfte, gehen mit einem erhöhten Thrombose­risiko einher. Die Patienten mussten bislang meist eine gewisse Zeit ein Heparin spritzen. Auch für sie kommen die DOAK als Alternative infrage. Studien haben gezeigt, dass die neuen Wirkstoffe ebenso gut oder besser wirksam sind als Heparine. Ein erhöhtes Thromboserisiko haben auch Patienten mit einer künstlichen Herzklappe. Sie bekommen auch heute Phenprocoumon oder Warfarin. Die direkten oralen Antikoagulanzien stellen für sie keine Option dar – im Gegenteil, künstliche Herzklappen zählen zu den Kontraindikationen bei den DOAK.

Vorsicht bei Nieren­insuffizienz

Doch auch nicht jeder Patient mit Vorhofflimmern oder einer Gelenkersatz-OP kann ein DOAK bekommen. Da die Wirkstoffe in hohem Ausmaß über die Nieren ausgeschieden werden, eignen sie sich nicht für Patienten mit (je nach Wirkstoff mehr oder weniger) eingeschränkter Nierenfunktion. Am höchsten ist der renal eliminierte Anteil mit 85 Prozent bei Dabigatran. Bevor Ärzte ein DOAK verordnen, müssen sie daher die Nierenfunktion testen. Zu bedenken ist auch, dass sich die Nierenfunktion im Verlauf der Therapie verändern kann. Verringert sich durch eine Nierenfunktionsstörung die Ausscheidung des Wirkstoffs, steigt das Risiko von Blutungen, etwa im Gehirn oder im Magen-Darm-Trakt. Auch Lebererkrankungen, die mit einer Gerinnungsstörung einhergehen, sollten vor Therapiebeginn ausgeschlossen werden.

Auch der Patient muss mitspielen, wenn eine Therapie mit einem DOAK zum Erfolg führen soll – trotz und manchmal auch wegen der Erleichterungen, die diese gegenüber Vitamin-K-Antagonisten erlauben. So sind Patienten, die Warfarin oder Phenprocoumon einnehmen, häufig verunsichert, wie sie sich ernähren sollten, damit es nicht zu Wechselwirkungen zwischen Arznei- und Nahrungsmitteln kommt. Eine schwankende Vitamin-K-Zufuhr kann die Antikoagulation beeinflussen. Möglichst gleichmäßig und ohne Experimente, so lautet die heutige Ernährungsempfehlung. Dann kann man die Dosierung des Arzneimittels darauf einstellen. Mit regelmäßigen Messungen des INR-Wertes (INR = International Normalized Ratio) können die Patienten selbst oder ihr Arzt kontrollieren, ob die Gerinnung zu stark oder zu schwach gehemmt ist.

Früh abgesetzt

Probleme bereitet vielfach auch, dass sich Dosierungsänderungen bei Vitamin-K-Antagonisten erst spät auswirken, da die Wirkstoffe in die Bildung von Gerinnungsfaktoren eingreifen. Damit es bei Operationen nicht zu unkontrollierbaren Blutungen kommt, müssen diese frühzeitig abgesetzt werden. Die Patienten erhalten in dieser Zeit ein Heparin. Dessen Wirkung lässt sich zwar gut steuern, aber Heparine sind oral nicht verfügbar und müssen daher parenteral verabreicht werden.

Diese Schwierigkeiten treten bei der Behandlung mit einem DOAK nicht auf: Die Wirkung setzt schnell ein und nimmt bei Absetzen schnell wieder ab. Vor Operationen reicht es meist, ein DOAK einen Tag vor der OP abzusetzen. Auch Nahrungsmittel beeinflussen ihre Wirkung nicht, und auch die ungeliebten INR-Messungen können entfallen.

Aber die Vorteile haben auch eine Kehrseite: Der Erfolg der Therapie hängt in einem hohen Maße von der Therapietreue und -disziplin der Patienten ab. Auch bei den DOAK gilt es, den schmalen Weg zwischen Thrombenbildung und Blutung zu finden. Die Wirkstoffe hemmen die jeweiligen Gerinnungsfaktoren zwar direkt, sie können dabei aber auch erwünschte Schritte blockieren, die in der Kaskade nachgeschaltet erfolgen. Auch die fehlende Möglichkeit von INR-Messungen kann zum Nachteil werden. Denn INR-Messungen führen bei der Einnahme von DOAK zu unzuverlässigen Werten, können also auch nicht freiwillig er­folgen. Dies erschwert die Therapiekontrolle.

So kann die kurze Wirkdauer bei Patienten, die es mit der Einnahme ihrer Arzneimittel nicht so genau nehmen, schnell zu schwankenden Wirkspiegeln führen. Vergisst der Patient die Einnahme, nimmt die gerinnungshemmende Wirkung schnell ab, und das Risiko für die Bildung eines Blutgerinnsels und damit für Herzinfarkt und Schlaganfall steigt. Wenn Patienten die Einnahme vergessen haben, sollten sie diese daher unverzüglich nachholen. Für Pradaxa gilt: Die Einnahme kann noch nachgeholt werden, wenn die nächste Dosierung erst nach mindestens sechs Stunden erfolgt; ist der Zeitraum kürzer, sollte die Einnahme nicht nachgeholt werden. Wie bei anderen Arzneimitteln auch sollte die vergessene Dosierung keinesfalls mit der nächsten Einnahme als doppelte Dosis erfolgen.

Auch Wechselwirkungen gilt es zu beachten. Bei Dabigatran und Edoxaban kommen hier vor allem Kombina­tionspartner infrage, die wie dieser Wirkstoff den Effluxtransporter p-Glykoprotein (P-GP) verwenden oder ihn hemmen oder induzieren. Zu diesen gehören unter anderem Amiodaron, Verapamil und Clarithromycin. Die Gabe von starken P-GP-Hemmern wie Dronedaron, Itraconazol oder Ciclosporin ist kontraindiziert. Bei Rivaroxaban und Apixaban kann es vor allem mit Arzneistoffen, die ebenfalls über Enzyme des Cytochrom-P-450-Systems abgebaut werden, zu Wechselwirkungen kommen, insbesondere mit CYP-3A4. So können CYP-3A4-Induktoren wie Phenytoin, Carbamazepin oder Johanniskraut die Wirkung vermindern.

Antidota in der Entwicklung

Dass die Wirkung der DOAK sich nicht durch ein Antidot schnell aufheben lässt, kritisieren Mediziner seit Einführung der neuen Substanzen. Trotz ihrer kurzen Wirkdauer kann es erforderlich sein, ihre Wirkung praktisch augenblicklich aufzuheben, zum Beispiel wenn ein Patient versehentlich eine zu hohe Dosis eingenommen hat, wenn Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln die Wirkung in gefährlichem Ausmaß verstärkt haben oder ein Patient bei einem Unfall Verletzungen mit starken Blutungen erlitten hat. Für alle vier DOAK ist die Entwicklung solcher Antidota inzwischen weit fortgeschritten. Für Dabigatran befindet sich ein Antikörper, Idarucizumab, in Phase III der klinischen Prüfung. Er bindet an Dabigatran und verhindert so dessen Wirkung. In derselben Prüfphase befindet sich Andexanet alfa, ein Protein, das dem körpereigenen Gerinnungsfaktor Xa ähnelt. Er hebt die Wirkung von Faktor-Xa-Hemmern auf, indem er diese Arzneistoffe einfängt. In der Entwicklung befindet sich außerdem ein synthetisches Small-molecule, Ciraparantag. Es kann neben der Wirkung der DOAK auch die verschiedener Heparine aufheben. /