PTA-Forum online
Benzodiazepine

Ein Leben durch die rosa Brille

24.08.2015
Datenschutz

Von Edith Schettler / Nach einigen Jahrzehnten Erfahrung mit Barbituraten suchten Mediziner nach Substanzen, die vergleichbar oder sogar besser sedieren, aber nicht abhängig machen. Mit diesem Ziel vor Augen fand ein exzellenter Chemiker Mitte der 1950er-Jahre die Benzodiazepine, die zunächst alle Erwartungen scheinbar erfüllten.

Zu Beginn des 20. Jahrhunderts erlebten die Psychiatrie und danach die Psychopharmaka einen großen Aufschwung. Nach und nach wurden die Strukturen des Nervensystems, die Funktion der Neurotransmitter und die Möglichkeiten ihrer Beeinflussung aufgeklärt. Die zunehmende Industriali­sierung und Technisierung eröffneten Forschern zudem viele neue Chancen. Doch auf der anderen Seite hinterließen zwei Weltkriege auf beiden Seiten des Atlantiks traumatisierte Opfer und führten damit auch zu einem erhöhten Bedarf an Psychopharmaka. Glücklicherweise wurden zeitgleich viele seelische Krankheiten enttabuisiert und medikamentös behandelbar.

Konkurrent Meprobamat

Im Jahr 1954 erteilte die Firmenleitung des schweizerischen Arzneimittel­herstellers Hoffmann-La Roche dem US-amerikanischen Forschungsteam des Chemikers Leo Sternbach (1908-2005) den Auftrag für einen »Tranqui­lizer«. Damit wollten die Schweizer den Konkurrenten Wallace Pharmaceuticals einholen, der soeben in den USA mit Meprobamat unter dem Handels­namen Miltown® einen neuen Wirkstoff mit sedierenden Eigenschaften auf den Markt gebracht hatte.

Leo Sternbach hatte im Jahr 1931 das Studium der Pharmazie und Chemie abgeschlossen und 1937 das polnische Krakau verlassen. Nach einigen Jahren Tätigkeit als Forschungsassistent und Lektor wurde es wegen des zunehmenden Antisemitismus für den Juden immer schwerer, im deutschsprachigen Raum eine adäquate Beschäftigung zu finden. Die Firma Hoffmann-La Roche in Zürich war eines der wenigen Unternehmen, die nach Ausbruch des Zweiten Weltkrieges bereit waren, einem jüdischen Chemiker Arbeit zu geben. Sternbach hatte das große Glück, mit weiteren jungen Kollegen im Jahr 1941 das Forschungslabor in Nutley (USA) aufbauen zu dürfen. In den Anfangsjahren widmete sich das Team der Erforschung von Antibiotika und Vitaminen, deren Bedarf infolge des Zweiten Weltkrieges enorm gestiegen war.

 

Erste Misserfolge

Die neue Aufgabe, einen Tranquilizer zu synthetisieren, gefiel Sternbach, der sich schon immer für komplexe organisch-chemische Strukturen begeistern konnte. Er plante, seine in Krakau begonnenen Arbeiten zu Benzoylchlorid fortzuführen und auf dieser Basis eine neue sedierende Wirkstoffgruppe zu entwickeln. Allerdings waren die heterozyklischen Chinazolin-3-oxide, die Sternbach daraufhin synthetisierte, allesamt pharmakologisch unwirksam. Als Sternbach nach gut zwei Jahren noch immer keinen Erfolg vorweisen konnte, wurden die Forschungen eingestellt, denn sein Auftraggeber Hoffmann-La Roche wollte schnell Ergebnisse sehen.

 

Ein unaufgeräumtes Labor

Dennoch weigerte sich Sternbach, sich von seinen Syntheseprodukten zu trennen. Er war zu sehr von seiner Idee überzeugt. Also verstaubten diese zunächst für längere Zeit in einer Ecke seines Labors. Nach etwa zwei Jahren hatte sich ein solches Sammelsurium an gefüllten Laborflaschen und Glaskolben im Labor angehäuft, dass ein zielgerichtetes Arbeiten kaum mehr möglich war. Daher entschloss sich Sternbach dann doch, die Gefäße mit den Versuchssubstanzen reinigen zu lassen. Dabei fiel seinem Mitarbeiter Earl Reeder auf, dass einige ehemals ölige Stoffe in der Zwischenzeit auskristallisiert waren. Wie sich herausstellte, handelte es sich um eine bereits im Jahr 1955 synthetisierte Base und ihr Salz, die noch keinen pharmakologischen Tests unterzogen worden waren. Das weckte Sternbachs Interesse erneut und chemische Untersuchungen ergaben, dass diese Verbindung an Stelle des sechsgliedrigen Pyrimidinringes der Chinazolin-3-oxide einen siebengliedrigen Diazepinring enthielt. Als Arbeitsname erhielt sie zunächst die Bezeichnung »Ro-5-0690«, später den Namen Chlordiazepoxid und die Substanzklasse die Bezeichnung Benzodiazepine.

 

In den für Sedativa und Tranquilizer typischen Tests zeigte die Substanz ungewöhnliche Eigenschaften: Sie wirkte nur gering hypnotisch, dafür aber stärker antikonvulsiv und muskelrelaxierend. In Tierversuchen stellte sich heraus, dass die Aggressivität der Versuchstiere nachließ, die besonders bei in Gefangenschaft gehaltenen Affen stark ausgeprägt ist. An Mäusen erwies sich die Substanz nur als gering toxisch. In Bezug auf die anxiolytische Wirksamkeit schnitt Chlordiazepoxid im Vergleich zum Konkurrenzprodukt Meprobamat wesentlich besser ab. Nur 30 Monate nach den ersten Tests fanden die klinischen Untersuchungen an 16.000 Patienten statt. Anhand dieser Ergebnisse erteilte die Food and Drug Administation dem ersten Benzodiazepin die Zulassung.

Mother’s little helper

Im Dezember 1965 produzierte die englische Rockband The Rolling Stones den Titel »Mother’s little helper« als Anspielung auf die Mentalität der 1960er-Jahre, jedes Problem mit einer Pille lösen zu können:

»I hear ev’ry mother say / Mother needs something today to calm her down. / And though she’s not really ill / There’s a little yellow pill / She goes running for the shelter of her mother’s little helper / And it helps her on her way, / gets her through her busy day«.

Unter dem Namen Librium® (von lateinisch liber = frei) brachte die Firma Hoffmann-La Roche mit Chlordiazepoxid das erste Benzodiazepin im Jahr 1960 in den Handel. Schon ein Jahr davor hatte Sternbach das nächste Benzodiazepin mit einem breiteren Wirkspektrum und einer fünf- bis zehnmal stärkeren Wirksamkeit entwickelt. Diazepam kam im Jahr 1963 unter dem Namen Valium® (von lateinisch valere = stark sein) auf den Markt. Diazepam übertraf mit seinen Verkaufszahlen bald das Chlordiazepoxid und machte die bis dahin unbedeutende Firma Hoffmann-La Roche zum größten Pharma-Konzern der Welt. Bis heute ist Diazepam der Klassiker der Tranquilizer und war für Jahrzehnte weltweit das am häufigsten verordnete Medikament. Zeitweise wurden jährlich mehr als fünf Milliarden Tabletten verkauft.

 

Bereits kurz nach seiner Markteinführung wurde Valium® zu einer regelrechten Modedroge, vor allem in den USA. Die rosarote Stimmung nach Einnahme der Tabletten ließ alle Sorgen vergessen und das Leben leichter ertragen. Valium stand bald in jeder Hausapotheke und wurde massenweise konsumiert.

 

Die Hoffnung der Forscher auf ein Sedativum ohne Suchtpotenzial hatte sich nicht erfüllt. Das stellte sich aber erst später heraus. Nach längerer Anwendung machen Benzodiazepine psychisch und physisch abhängig und nach plötzlichem Absetzen kämpfen die Anwender mit Entzugssymptomen. Deshalb sollten Ärzte Benzodiazepine nur noch zur Akuttherapie für einen Zeitraum von maximal vier bis sechs Wochen verordnen. Ist aus medizinischer Sicht die Einnahme über eine längere Zeit erforderlich, müssen sie den Patienten sorgfältig überwachen.

 

In Deutschland sind die Benzodiazepine in Anlage III der Betäubungsmittelgesetzgebung als »Ausgenommene Zubereitungen« aufgeführt. Die Wirkstoffe dieser Gruppe unterliegen jedoch bis zu bestimmten Höchstmengen nicht der Betäubungsmittelverschreibungsverordnung. /