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Morbus Fabry

Fett in den Organen

29.08.2016  11:27 Uhr

Von Edith Schettler / Erleidet ein junger Mann ohne erkennbaren Grund einen Schlaganfall, könnte die ­seltene Erkrankung Morbus Fabry die Ursache sein. Durch den Mangel an einem einzigen Enzym entstehen in den Blutgefäßen Plaques aus Lipiden und Bindegewebsfasern, die nach und nach die Gefäße ver­schließen. Zu den gefürchteten Auswirkungen der Krankheit zählen neben dem Schlaganfall Nierenversagen und Herzinsuffizienz.

Morbus Fabry ist eine vererbte Stoffwechselerkrankung, die durch einen Mangel an alpha-Galactosidase A ausgelöst wird. Dieses Enzym gehört zu den Verdauungsenzymen in den Lysosomen der Körperzellen. Es spaltet im Organismus von Glycosphingolipiden das endständige Galactose-Molekül ab. Ist die Enzymaktivität nur gering oder fehlt sie ganz, reichern sich die Substrate in den Zellen an. Sobald die Speicherkapazität einer Zelle erschöpft ist, ­gelangen die Stoffe durch die Plasmamembran in das Bindegewebe und verteilen sich über die Lymphflüssigkeit im ganzen Körper. Schließlich werden sie in den Wänden von Blutgefäßen oder Organen in Form des Globotriaosyl­ceramids gespeichert. Dadurch ­gehen die für das jeweilige Organ spezi­fischen Gewebe zugrunde und werden durch bindegewebsartige Strukturen ersetzt. Diese Umbauprozesse schädigen langfristig die Organe, vor allem Herz und Nieren.

Letzten ­Endes führt dieser Funk­tionsverlust zu Schlaganfall, Herzinsuffizienz oder Nieren­versagen. Alle Krankheiten, ­bei ­denen sich aufgrund des Fehlens eines lysosomalen Enzyms unvollständig ­abgebaute Zwischen­produkte in Körperzellen einlagern, werden als lysosomale Speicherkrankheiten bezeichnet. Neben Morbus Fabry sind Morbus Gaucher und Morbus Hunter die bekanntesten Vertreter dieser Gruppe von Stoffwechselerkrankungen.

Mehr Männer betroffen

Die Codierung für das Enzym alpha-Galactosidase A liegt auf dem X-Chromosom. Eine oder mehrere Mutationen auf dem sogenannten GLA-Gen führen dazu, dass das Enzym falsch gefaltet wird. Daher erkennt das körpereigene Kontrollsystem im endoplasmatischen Retikulum das »fehlerhafte« Enzym nicht, sortiert es aus und zerstört es. Erst wenn die Enzymaktivität unter 10 Prozent liegt, bricht die Krankheit aus. Da Frauen das mutierte Gen durch ein intaktes X-Chromosom kompensieren können, sind hauptsächlich Männer von der Krankheit betroffen.

Bis zur Mitte des 20. Jahrhunderts glaubten Ärzte, Frauen könnten gar nicht an Morbus Fabry erkranken, sondern die Krankheit nur weitervererben. Heute ist bekannt, dass sich die Auswirkungen der Krankheit bei ihnen später und schwächer bemerkbar machen. Aus diesem Grund können Ärzte bei Frauen die Krankheit nur sehr schwer erkennen.

Zudem sind bei Frauen im Unterschied zu Männern häufig nur bestimmte Organe von der Krankheit betroffen, da bereits im Embryonal­stadium bei Mädchen eines der beiden X-Chro­mosomen gewebespezifisch stillgelegt wird, das heißt, in verschiedenen Organen wird jeweils ein anderer Chromosomenteil ausgeschaltet.

Schleichender Prozess

Die Anreicherung von Globotriaosyl­ceramid in den Organen der Patienten beginnt bereits ab der Geburt. Bis die ersten Anzeichen auf Morbus Fabry hindeuten, vergehen jedoch Jahre bis Jahrzehnte. Die Symptome entwickeln sich schleichend, sodass die frühzeitige Diagnose zum Erhalt der Organfunk­tionen besonders wichtig ist. Sehr früh im Krankheitsverlauf bemerken die Patien­ten anfallsartige oder chronische brennende Schmerzen in Händen und Füßen oder im Bauchraum. Dort sind die Nervenfasern sehr sensibel und reagieren schnell auf Störungen.

Außerdem schwitzen die Patienten kaum oder gar nicht, sodass sie Hitze nur schlecht vertragen und häufig mit Fieber reagieren, auch nach körperlichen Anstrengungen. Bei nahezu allen männ­lichen Patienten trüben sich Linse und Hornhaut des Auges ungewöhnlich ein, das sogenannte Fabry-Katarakt entsteht. Daher stellt nicht selten der Augenarzt die Erstdiagnose.

Ein ebenfalls äußerlich sichtbares Krankheitszeichen ist die Ausbildung purpurroter bis blauschwarzer Knötchen auf der Haut im sogenannten Badehosenbereich. Diese Angiokeratome erscheinen hauptsächlich bei Jungen im Alter zwischen fünf und zehn Jahren. Die eigentlich harmlosen Haut­veränderungen treten ebenfalls bei Gesunden auf, können jedoch ein weiterer früher Hinweis auf Morbus Fabry sein. Anhand dieser Hautsymptome entdeckten der deutsche Dermatologe Johannes Fabry (1860-1930) und der britische Chirurg William Anderson (1842–1900) im Jahr 1898 gleichzeitig und unabhängig voneinander die Erkrankung. Zu Ehren dieser beiden Mediziner trägt die Krankheit auch den Namen Fabry-Anderson-Krankheit.

Hohe Dunkelziffer

In Deutschland leben zurzeit etwa 700 Patienten mit der Diagnose Morbus Fabry. Die Dunkelziffer dürfte um einiges höher sein, da bei vielen Patienten die Krankheit zu Lebzeiten nicht erkannt wird und Ärzte ihren vorzeitigen Tod auf andere Erkrankungen wie eine Kardiomyopathie zurückführen. Verschiedene Quellen gehen von einer Häufigkeit von bis zu 1 : 40 000 aus. Das wären in Deutschland rund 2000 in der Mehrzahl unerkannte Patienten.

Studien zeigen, dass die Lebensqualität von Patienten mit Morbus Fabry der von Aids- oder Schmerzpatienten entspricht. Sie müssen mit ähnlichen Einschränkungen zurechtkommen wie Patienten mit Multipler Sklerose oder Rheumatoider Arthritis. Eine Untersuchung der Emory University in Atlanta (USA) ergab, dass bei 46 Prozent der Morbus-Fabry-Patienten zum Teil schwere Depressionen auftreten. Viele Patienten können keiner Arbeit nachgehen oder leben privat völlig isoliert. Häufig nehmen die Menschen in ihrer Umgebung ihre Beschwerden nicht ernst und ohne Diagnose fehlt ihnen die Möglichkeit, sich mit ihrer Krankheit mental auseinanderzusetzen.

Leben als »Körperkrimi«

Der Wahl-Berliner Künstler Gerald Uhlig-Romero (geb. 1953) beschreibt in seinem Buch »Und trotzdem lebe ich. Mein Kampf mit einer rätselhaften Krankheit« sein Leben mit Morbus Fabry. Die Symptome traten schon auf, als er noch ein Kind war: »Immer, wenn ich Fieber bekam, und das geschah mindestens einmal im Monat, begann die Hölle durch meinen Körper zu reisen und ich hatte das Gefühl, bei lebendigem Leib zu verbrennen.« Doch woher das Brennen kam, konnte kein Arzt erklären. Einen »Körperkrimi« nennt Uhlig-Romero sein Leben deshalb. Erst im Alter von 53 Jahren konnte der »Täter gefasst werden«, wie er sagt. »Der Mörder meiner Organe hatte endlich einen Namen.«

Die Lebenserwartung der Patienten beträgt bei Männern durchschnittlich 50, bei Frauen 70 Jahre. Haben die Pa­tienten das Glück, dass die Krankheit frühzeitig erkannt wird, können sie mit einer entsprechenden Therapie ein relativ hohes Alter erreichen.

Das erste Arzneimittel zur kausalen Behandlung von Morbus Fabry kam im Jahr 2001 infolge der erleichterten Zulassungsbedingungen für Orphan Drugs auf den Markt. In Europa sind derzeit zwei Präparate zugelassen, die den Patienten das fehlende Enzym in regelmäßigen Infusionen zuführen: Agalsidase alfa (Replagal®) und Agalsidase beta (Fabrazyme®). Beide Arzneimittel enthalten gentechnisch hergestellte Varianten des Enzyms alpha-Galactosidase A. Für die Herstellung von Agalsidase alfa werden Zellen humanen Ursprungs verwendet, für Agalsidase beta Ovarzellen von Tieren. Morbus-Fabry-Patienten erhalten die Arzneimittel im 14-tägigen Abstand als Infusionen. Diese Behandlung verhindert das Fortschreiten der Krankheit, kann jedoch bereits eingetretene Organschäden nicht rückgängig machen. Die Patienten berichten, dass sich ihre Lebensqualität durch die Infusionen erhöht hat, vor allem würden die Schmerzen deutlich zurückgehen. Etwa jeder zweite Patient leidet unter Nebenwirkungen wie Fieber und Schüttelfrost, die medikamentös gut beherrscht werden können. Ein größeres Problem ist die Bildung von Antikörpern bei Patienten, deren eigene alpha-Galactosidase-A-Aktivität gleich Null ist. Deren Immunsystem erkennt das infundierte Enzym als fremd und bekämpft es, was die Wirksamkeit und Verträglichkeit der Behandlung sehr beeinträchtigt.

Seit Anfang Juni 2016 steht mit dem Wirkstoff Migalastat (Galafold®) das erste oral wirksame Arzneimittel für die Behandlung des Morbus Fabry zur Verfügung. Der Wirkstoff bindet an das fehlgefaltete Enzym und korrigiert dessen Raumstruktur, sodass es jetzt vom endoplasmatischen Retikulum erkannt und nicht mehr zerstört wird. Von 500 möglichen Mutationen auf dem GLA-Gen sprechen 175 bis 250 auf diese Chaperon-(englisch = Anstandsdame)Therapie an. Die Patienten müssen alle zwei Tage eine Kapsel mit 123 mg Wirkstoff einnehmen und dürfen zwei Stunden vor und nach der Einnahme nichts essen, da Nahrungsmittel die Resorption um 40 Prozent vermindern. Für Patienten mit bereits erheblich reduzierter Nierenfunktion ist das Arzneimittel nicht geeignet. Auch Schwangere, Stillende und gebärfähige Frauen, die nicht verhüten, sollten das Präparat nicht erhalten.

Die pränatale Diagnose der Krankheit ist grundsätzlich möglich, wenn ein Eltern- oder Großelternteil bekanntermaßen an Morbus Fabry leidet. Eine bessere Strategie wäre die Aufnahme des Enzymessays für alpha-Galactosidase A in das Laborprogramm des Neugeborenenscreenings. So könnten auch Kinder erfasst werden, deren Eltern an Morbus-Fabry erkrankt, aber noch nicht als Patienten diagnostiziert sind. /