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Konservierungsmittel und Antioxidantien

Unentbehrliche Helfer

25.11.2013
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Von Andreas Melhorn / Die Haltbarkeit von Rezepturarzneimitteln hängt von vielen Faktoren ab. Bereits kleinere Änderungen in der Zusammensetzung der Rezeptur, der Herstellung, Abpackung oder Lagerung können die Haltbarkeit entscheidend beeinflussen. Konservierungsmittel und Antioxidantien spielen bei der Stabilisierung von Rezepturarzneimitteln eine entscheidende Rolle, denn sie erhöhen deren mikrobiologische beziehungsweise chemische Stabilität.

Die Stabilität einer Rezeptur ist abhängig von verschiedenen, ineinander greifenden Faktoren, zum Beispiel
• dem Packmittel (Kontakt zu Licht und Sauerstoff, Weichmacher in manchen Kunststoffbehältern, Oberflächenstruktur des Packmittels),
• den Lagerbedingungen (Temperatur und Temperaturschwankungen, Lagerdauer),
• den Wirkstoffen (Löslichkeit, chemische Reaktivität),
• der Grundlage und den Hilfsstoffen (pH-Wert, Konservierung, Wassergehalt, Aggregatzustand) und der Herstellungsweise.

Allein die Herstellung bietet unzählige Möglichkeiten, die Haltbarkeit zu verändern. Relevant sind hier beispielsweise die Arbeitstemperatur, die Geschwindigkeit von Erhitzung und Abkühlung, das Einarbeiten von Luftsauerstoff oder Verunreinigungen. Eine Vorhersage der Stabilität ist fast unmöglich. Daher sind Haltbarkeitsuntersuchungen für eine verlässliche Aussage unumgänglich. Aus diesem Grund sollte der verordnende Arzt so häufig wie möglich auf standardisierte Rezepturen zum Beispiel aus dem Neuen Rezeptur Formularium (NRF) zurückgreifen, beziehungsweise PTA oder Apotheker ihm eine solche Rezeptur als sinnvolle Alternative vorschlagen. Wo dies nicht möglich ist, müssen PTA oder Apotheker bei der Rezepturherstellung stark stabilitätsverringernde Einflüsse ausschließen beziehungsweise Maßnahmen zur Stabilisierung ergreifen. Für die maximale Aufbrauchfrist können sie die Tabelle aus dem NRF heranziehen, im Zweifelsfall sollten sie eine kürzere Haltbarkeit angeben.

 

Soll in der Rezeptur ein Fertigarzneimittel verarbeitet werden, ergibt sich eine besondere Schwierigkeit. Da diese in der Regel nicht ursprünglich zur Weiterverarbeitung gedacht sind, ist die Datenlage meist recht dürftig. Auch sind die Hersteller nicht dazu verpflichtet, über Stabilitäten Auskunft zu geben. Letztlich trägt der Apotheker die Verantwortung für die Qualität des Rezepturarzneimittels.

 

Vor Autoxidation schützen

Oxidationsempfindliche Stoffe zersetzen sich bei der Lagerung infolge einer sogenannten Autoxidation. Diese Reaktion wird durch Luftsauerstoff hervorgerufen und von UV-Licht und Schwermetallen katalysiert. Auch Wärme und freie Radikale fördern die Aut­oxidation. So werden bekanntermaßen tierische oder pflanzliche Fette und Öle ranzig, da die enthaltenen ungesättigen Fettsäuren in mehreren Schritten mit dem Luftsauerstoff reagieren. Die Ranzigkeit ist in vielen Fällen relativ leicht zu erkennen, weil sich Geschmack und Geruch des Fettes verändern.

Schon geringe Mengen an Antioxidantien können eine Autoxidation verringern oder sogar verhindern. Es handelt sich dabei um Stoffe, die leichter oxidiert werden als die zu schützenden Wirk- und Hilfsstoffe. Aus diesem Grund reagieren sie an deren Stelle, verbrauchen sich aber im Laufe der Zeit.

 

Oxidationsempfindliche Wirkstoffe sollten mithilfe von Antioxidantien geschützt werden. Bei Zubereitungen mit natürlichen Fetten ist dies jedoch im Regelfall nur dann nötig, wenn die Rezeptur mehrere Monate lang gelagert werden soll. Denn viele natürliche Fette enthalten von sich aus bereits Antioxidantien, so zum Beispiel a-Tocopherol, Gallussäureester und Ascorbinsäureester.

 

Lipidhaltige Zubereitungen sollten immer kühl und vor Licht geschützt gelagert werden. Dicht geschlossene und möglichst gut gefüllte Behältnisse sorgen für einen Ausschluss von Luftsauerstoff und damit für zusätzliche Sta­bilität. Ein wichtiger Hinweis: Antioxidantien verbessern zwar die chemische Stabilität, haben jedoch keinen Einfluss auf die mikrobiologische Stabilität. Schutz vor Mikroorganismen gewährleisten ausschließlich Konservierungsmittel.

 

Schutz vor Verderben

Als Beispiel sei die Kühlsalbe DAB genannt. Dabei handelt es sich um eine unkonservierte lipophile Creme mit kurzer Aufbrauchfrist (Standardwert vier Wochen). Der laut dem deutschen Arzneibuch erlaubte Zusatz eines Antioxidans schützt lediglich das enthaltene Erdnussöl vor dem Ranzigwerden, verbessert jedoch nicht die mikrobiologische Stabilität.

 

Wird eine wasserhaltige Rezeptur in einem Mehrdosenbehältnis abgegeben, ist die Zugabe eines Konservierungsmittels der Regelfall. Dies ist allerdings nicht erforderlich, wenn die Rezeptur von vorne herein antimikro­biell wirksame Stoffe enthält. Wasserfreie Formulierungen sind mikrobiell nicht anfällig. Unterschiedliche Zubereitungen bedürfen je nach Anwendungsbereich und Zusammensetzung anderer Konservierungsmittel (siehe Tabelle). Propylenglycol, 2-Propanol (Isopropanol) und Ethanol sind zwar keine Konservierungsstoffe im eigentlichen Sinn, finden aber aufgrund ihrer antimikrobiellen Wirksamkeit ebenfalls Anwendung.

Anwendungsbereich geeignetes Konservierungsmittel
Haut Benzoesäure, Benzylalkohol, Chlorhexidinsalze, PHB-Ester, Sorbinsäure, Polihexanid, Propylenglycol, 2-Propanol (Isopropanol), Ethanol
Auge Benzalkoniumchlorid, Chlorhexidinsalze, Thiomersal
Ohr Ethanol, Propylenglycol
Nase Benzalkoniumchlorid
Flüssige Arzneimittel zur Einnahme Benzoesäure, Benzylalkohol, PHB-Ester, Sorbinsäure, Ethanol, Propylenglycol

Die Wirksamkeit von Konservierungsmitteln hängt von verschiedenen Bedingungen ab. Die gewünschte Wirkung entfalten Konservierungsmittel nur bei ausreichender Konzentration und häufig auch nur in bestimmten pH-Bereichen. Daneben können viele Faktoren die Wirksamkeit des Konservierungsmittels verringern. In Emulsionen kommt beispielsweise die Fettlöslichkeit des Konservierungsmittels zum Tragen. Eventuell muss seine Konzentration erhöht werden, weil ein Teil des Stoffes in die Fettphase abwandert. Tenside und Makromoleküle können Stoffe binden oder sich an Grenz- oder Oberflächen anlagern. Auch hier gilt: Da eine Vielzahl an Wechselwirkungen vorkommt, sollte möglichst auf standardisierte Rezepturen zurückgegriffen werden. Der verantwortliche Apotheker kann sonst nicht die ausreichende antimikrobielle Wirkung garantieren.

 

Häufig verwendet

(PHB-Ester, Parabene, Alkyl-4-hydroxybenzoate) gehören zu den am meisten verwendeten Konservierungsmitteln für Kosmetika und Arzneimittel. Sie sind in einem pH-Bereich von 1 bis 8,5 wirksam. Obwohl sie generell gut verträglich sind, haben sie ein allergenes Potenzial. DAC/NRF geben eine übliche Konzentration von 0,05 bis 0,1 Prozent an. Ein Zusatz von Propylenglycol kann die Wirksamkeit dieser Substanzen erhöhen. Mit PHB-Estern konservierte Zubereitungen sollten nicht im Kühlschrank aufbewahrt werden, da das Propyl-4-hydroxybenzoat bei niedrigen Temperaturen ausfällt.

 

Wirkt im Sauren

Sorbinsäure ist in einem pH-Bereich von 3,5 bis 5,5 wirksam. Kaliumsorbat ist besser wasserlöslich als Sorbinsäure. Obwohl das Salz selbst nicht antimikrobiell wirkt, kann es im angegebenen pH-Bereich dennoch eingesetzt werden, denn im Sauren entsteht die freie Säure. Die Anwendungskonzentration beträgt 0,05 bis 0,2 Prozent. Da die Sorbinsäure ausschließlich im sauren Milieu wirkt, ist sie für Rezepturen mit säurelabilen Wirkstoffen wie Erythromycin ungeeignet. Ansonsten sind Sorbinsäure beziehungsweise Kaliumsorbat bevorzugte Konservierungsstoffe.

 

Als ungesättigte Verbindung ist Sorbinsäure oxidationsempfindlich. Dies gilt es zu beachten, wenn der Stoff in Zubereitungen eingesetzt wird, die für eine lange Lagerung bestimmt sind.

Haltbarkeit festlegen

Eine gute Hilfestellung, die Haltbarkeit von Rezepturarzneimitteln festzulegen, gibt das Neue Rezeptur-Formularium (NRF). Eine entsprechende Abbildung (I.4.-1.) und Tabelle (I.4.-2) im Kapitel »Allgemeine Hinweise« I.4.2. ermöglichen eine schnelle Orientierung. Die Standardwerte gelten jedoch nur für stabile Arzneimittel. Die Wahl eines falschen Konservierungsmittels oder ein abweichender pH-Wert kann die Aufbrauchfrist der Rezeptur erheblich verkürzen.

Benzoesäure entfaltet eine antimikrobielle Wirkung in einem pH-Bereich um 5. Wie bei der Sorbinsäure ist hier das Salz besser wasserlöslich als die freie Säure. Auch Natriumbenzoat wirkt über die freie Säure, die sich in saurem Milieu bildet. Die Anwendungskonzentration beträgt laut DAC/NRF 0,1 bis 0,5 Prozent (Benzoesäure) beziehungsweise 0,15 bis 1,0 Prozent (Natriumbenzoat).

 

Benzylalkohol wird in Konzentrationen von 0,5 bis 2 Prozent eingesetzt. Zu beachten ist seine lokalanästhetische Wirkung. Die Substanz ist oxidationsempfindlich. Benzylalkohol sollte nicht in oralen Arzneiformen für Kinder verwendet werden, da diese die Substanz nur schwer verstoffwechseln können.

 

Alkohole einsetzen

Die Alkohole Propylenglykol, Ethanol, Isopropanol sind keine Konservierungsmittel im herkömmlichen Sinn. In ausreichender Konzentration sorgen sie aber für eine ausreichende mikrobielle Stabilität der Rezeptur.

 

Alle drei Flüssigkeiten wirken pH-Wert-unabhängig. Für die konservierende Wirkung gelten folgende Konzentrationen: Propylenglykol 20 Prozent (m/m) bezogen auf die Wasserphase, Ethanol 20 Prozent (V/V) und Isopropanol 15 Prozent (V/V). /

E-Mail-Adresse des Verfassers

a.melhorn(at)gmail.com

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