PTA-Forum online
Konservierungsmittel

Was ist bei Rezepturen zu beachten?

26.11.2014  10:00 Uhr

Von Ingrid Ewering / Fast alle Apotheken beziehen Dermatika-Grundlagen als Halbfertigware in größeren Gebinden vom Großhandel. Diese vorrätig zu halten, spart Zeit und Arbeit. Schnell ist die hydro­phile oder lipophile Creme aus dem Regal genommen und der verordnete Arzneistoff homogen eingearbeitet. Bei hydrophilen Cremes gewährleistet jedoch nur der Zusatz geeigneter Konservierungsmittel die Lagerstabilität nach Öffnen des Standgefäßes.

Zur Konservierung erlaubt das Deutsche Arzneibuch (DAB 2012) je nach Monographie wahlweise den Zusatz von Sorbinsäure oder PHB-Estern in definierten Konzentration. Die Grundlagen der Standard-Rezepturen (SR) der ehemaligen DDR sind ins DAC übernommen worden, die Konservierung musste zum Teil angepasst werden. Eingesetzt wird das modernere Kaliumsorbat. Die Herstellung der nichtionischen und der ionischen Grundlage ist nachzulesen bei den Stammzubereitungen des NRF. In Tabelle 1 sind einige Grundlagen mit ihrer jeweiligen Konservierung aufgeführt.

Die hydrophile Zubereitung Basiscreme DAC gilt als unkonserviert. Allerdings enthält sie Propylenglycol als antimikrobiell wirksamen Bestandteil. Propylenglycol ist gleichzeitig Feuchthaltemittel und muss nur unter sonstige Bestandteile aufgelistet sein.

Die sogenannten PHB-Ester, auch Parabene genannt, sind eine Mischung aus Methyl-4-hydroxybenzoat und Propyl-4-hydroxybenzoat im Verhältnis 3 + 1. Der Propylester hat eine sehr große Affinität zu Fetten und »verkriecht sich« gerne. Aufgrund dieser Erkenntnis wäre es erforderlich gewesen, bei den ehemaligen SR-Rezepturen die Konzentration der PHB- Ester anzuheben. Stattdessen fiel die Entscheidung auf das moderne, besser verträgliche Kaliumsorbat. Dies ist begrüßenswert, da die Parabene hoch allergen sind. Außerdem nimmt bei Lagerung im Kühlschrank die spärliche Wasserlöslichkeit der PHB- Ester weiter ab und sie fallen aus. Damit ist die Konservierung nicht mehr gewährleistet. Galenisch betrachtet sind PHB-Ester unproblematisch, denn das Gemisch tritt kaum in Wechselwirkungen mit Arzneistoffen.

Konservierung mit Sorbinsäure

Viele Cremes sind mit 0,1 Prozent Sorbinsäure konserviert. Die Sorbinsäure macht ihrem Namen alle Ehre, denn sie senkt deutlich den pH-Wert der Wasserphase. Laut Literatur liegt der pH-Wert der nichtionischen hydrophilen Creme DAB bei circa 3,6. Wird Unguentum emulsificans aquosum N nicht arzneibuchkonform mit 0,14 Prozent Kaliumsorbat konserviert, beträgt ihr pH-Wert etwa 4,7 und sie ist damit hautverträglicher. Synthetische Detergentien werden mit dem pH-Wert 5,5 als »pH-hautneutral« gekennzeichnet.

Dermatikum Konservierung und Sonstiges
Vaseline unkonserviert, wasserfrei
hydrophobes Basisgel, emulgierend unkonserviert, wasserfrei
wasserhaltige Wollwachsalkoholsalbe SR/DAC ohne Konservierung
wasserhaltige Wollwachsalkoholsalbe DAB unkonserviert, gilt auch für das Markenprodukt Eucerinum® cum aqua, Caelo konserviert Unguentum Alco­holum Lanae aquosum mit PHB-Estern
hydrophobe Basiscreme DAC konserviert mit 0,14 % Kaliumsorbat
(hydrophile) Basiscreme DAC mit Propylenglycol vor mikrobiellem Befall geschützt
nichtionische hydrophile Creme DAB konserviert mit 0,1 % Sorbinsäure oder 0,1 % PHB-Estern
wasserhaltige hydrophile Salbe DAB konserviert mit 0,1 % Sorbinsäure oder 0,1 % PHB-Estern
nichtionische hydrophile Creme SR/DAC konserviert mit 0,14 % Kaliumsorbat
anionische hydrophile Creme SR/DAC konserviert mit 0,14 % Kaliumsorbat

Tabelle 1: Konservierung ausgewählter Grundlagen aus DAC/NRF »Tabellen für die Rezeptur«

Doch warum gibt es beide Varianten der Konservierung: Sorbinsäure und Kaliumsorbat? Die Sorbinsäure ist schlecht wasserlöslich. Nur durch Erhitzen auf 100 °C geht die Festsubstanz in Lösung. Nach einer recht langen Abkühlzeit muss daher verdunstetes Wasser ergänzt werden. Daher ist es arbeitstechnisch vorteilhafter, das Salz der Sorbinsäure einzusetzen. Kaliumsorbat löst sich rasch bei Raumtemperatur auf. Anschließend wird dann die Fett­phase mit der vorbereiteten Wasserphase vereinigt und zum Schluss die wasserfreie Citronensäure in der Konzentration von 0,07 Prozent hinzugesetzt. Was passiert dann genau? In jedem Chemieunterricht fällt der Merksatz: »Die stärkere Säure treibt die schwächere aus ihrem Salz«. Also verdrängt die stärkere Citronensäure die Sorbinsäure aus ihrem Salz, dem Kaliumsorbat. Die erforderlichen Massen errechnen sich aus den entsprechenden Molekularmassen.

Das Konservierungsmittel entsteht nach folgender Reaktionsgleichung:

3 Kaliumsorbat + wasserfreie Citronensäure = Kaliumcitrat + 3 Sorbinsäure

3 C6H7KO2+ C6H8O7 = C6H5K3O7 + 3 C6H8O2

Folglich enthalten auch die Cremes, deklariert »mit 0,14 % Kaliumsorbat konserviert« Sorbinsäure. Also sind Inkompatibilitäten mit basischen Zusätzen relevant. Daher muss bei der Plausibi­litätsprüfung immer ein Abgleich der rezeptierbaren pH-Werte der Sorbinsäure mit dem einzuarbeitenden Arzneistoff erfolgen.

Basische Wirkstoffe

Sorbinsäure kann nur in Mikroben eindringen, wenn sie ungeladen vorliegt. Wird beispielsweise Erythromycin, ein alkalisch reagierendes Antibiotikum, zur Creme gegeben, erfolgt die klas­sische Säure-Base-Reaktion, das heißt, das saure Konservierungsmittel reagiert mit dem gelösten Anteil der Base Erythromycin. In diesem Beispiel sind sowohl der Wirkstoff als auch das Konservierungsmittel unwirksam, also nicht nur die »Mimose« Erythromycin, deren pH-Optimum bei 8,5 liegt. Die Rezeptur darf nicht angefertigt werden. Ein Blick auf die beiden rezeptierbaren pH-Werte bestätigt dies (siehe Tabelle 2). Die Tabelle führt noch weitere basische Wirkstoffe mit den rezeptierbaren pH-Fenstern und ihren Lösungseigenschaften auf.

Basischer Arzneistoff rezeptierbarer pH-Bereich* Lösungseigenschaften
Erythomycin 7 – 10 (Suspension) 8 – 9 (Lösung) in Wasser 0,2 % in Propylengycol 5 %
Clotrimazol 5 – 10 3,5** – 10 in Wasser und Glycerol: praktisch unlöslich in fetten Ölen und Macrogolen löslich, in Propylenglycol 3 %
Bifonazol 2 – 10 in Wasser praktisch unlöslich

Tabelle 2: rezeptierbare pH-Bereiche für basische Arzneistoffe
* siehe NRF-Tabelle für die Rezeptur ** siehe NRF-Rezepturhinweis zu Clotrimazol, Stabilität für 4 Wochen bei sauer konservierten Grundlagen nachgewiesen

Bei anderen basischen Wirkstoffen muss genauer geschaut werden. Das Antimykotikum Clotrimazol liegt in Grundlagen ohne fette Öle, Propylenglycol oder Macrogole größtenteils suspendiert vor. Feststoffe gehen keine chemischen Reaktionen ein. Wird das Antimykotikum in einer Grundlage mit den oben genannten Bestandteilen verarbeitet, löst sich ein gewisser Teil. Also erfolgt abermals eine Säure-Base-Reaktion, bis sich ein chemisches Gleichgewicht einstellt. Diese Reaktion führt jedoch nicht zur sofortigen Unwirksamkeit der Creme – wie immer wieder behauptet wird.

Die Konzen­tration von Clotrimazol in Cremes beträgt üblicherweise 1 bis 2 Prozent. Das Konservierungsmittel ist mengenmäßig mit 0,1 Prozent um den Faktor 10 bis 20 niedriger konzentriert. Durch die erfolgte Säure-Base-Reak­tion ist die gefertigte Creme allerdings nicht ausreichend vor mikrobiellem Befall geschützt. Die Frist »nicht mehr anzuwenden nach dem…« muss mit vier Wochen ab dem Herstellungsdatum berechnet werden.

Da der Erfolg einer Pilzbehandlung erst nach längerer Anwendung eintritt, sollte in Absprache mit dem Arzt auf PHB-Ester gewechselt werden. Es bietet sich herfür auch eine Grundlage an, die durch Propylenglycol vor mikrobiellem Befall geschützt ist. Zwar nimmt der gelöst vorliegende Wirkstoffanteil zu, doch es sind keinerlei weitere saure Komponenten als Reaktionspartner vorhanden.

Sehr bekannt ist die Basiscreme DAC. Als ambiphile Zubereitung kann sie individuell dem Hautbedürfnis des Patienten angepasst werden. Da die mit Pilzen besiedelte Haut juckt und effektiv behandelt werden muss, ist die Creme mit Wasser/Propylenglycol weiter zu verdünnen.

Der Großhandel bietet mit Unguentum emulsificans aquosum cum Propylenglycolum eine wasserhaltige hydrophile Salbe DAB an, deren hydrophile Phase durch das Mischungsverhältnis Wasser zu Propylenglykol 80 : 20 mikrobiell stabil ist. Da der Wasseranteil in der Grundlage mit 70 Prozent relativ groß ist, enthält diese Creme mehr Propylenglycol. Dies kann bei Kindern sowie anderen empfindlichen Patienten Haut­irritationen hervorrufen.

Das Antimykotikum Bifonazol ist ebenfalls praktisch wasserunlöslich. Auch in anderen Cremebestandteilen geht dieser Arzneistoff kaum in Lösung. Die festen Partikel können nicht basisch reagieren. Deshalb ist es logisch und konsequent, dass der rezeptierbare pH-Bereich von 2 bis 10 reicht. Doch darf ein Aspekt nie vergessen werden: Die Creme wird von Patienten mit Hautpilz angewendet und sollte möglichst gut verträglich sein! Extrem sauer eingestellte Rezepturen brennen wie Essig auf verletzter Haut, alkalische führen zu Hautschäden. Als physiologisch akzeptabel gelten die pH-Werte von circa 3 bis 8,5.

Saure Wirkstoffe

Was ist zu tun, wenn durch Zugabe von sauren Wirkstoffen der pH-Wert zu niedrig wird? Wenn beispielsweise Salicylsäure trotz ihrer schlechten Wasserlöslichkeit selbst bei lipophilen Cremes den pH-Wert ≤ 3 einstellt. Die Creme ist verkehrsfähig. Das Konservierungsmittel verliert zwar im stark sauren Bereich seine Wirksamkeit; doch die Salicyl­säure wirkt ab einer Konzentration von 1 Prozent selbst antimikrobiell und übernimmt die ursprüngliche Aufgabe der Sorbinsäure. Die Creme kann also ohne Konservierungsmittel hergestellt und abgegeben werden. /