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Biosimilars

Gelungene Kopien

21.09.2015
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Von Theo Dingermann und Ilse Zündorf / Seit 2006 gibt es mit den Biosimilars eine neue Klasse von Arzneimitteln, die selbst in der Fachöffentlichkeit eher wenig beachtet wurde. Das ändert sich derzeit, da kürzlich der erste Biosimilar-Antikörper zugelassen wurde. Was hat es mit diesen Biosimilars auf sich? Warum sind viele Ärzte verunsichert?

Seit 2001 begannen nach und nach die Patente der ersten gentechnisch hergestellten Arzneimittel, die sogenannten Biopharmazeutika, auszulaufen. Damit wurde es prinzipiell möglich, Nachahmerprodukte dieser sehr teuren Medikamente zu entwickeln. Allerdings war immer klar, dass sich derartige Nach­ahmerprodukte nicht wie die typischen Generika entwickeln und zulassen ließen. Denn anders als chemisch-synthetische Wirkstoffe sind Biopharmazeutika wesentlich komplizierter aufgebaut.

Komplexe Strukturen

Bei Biopharmazeutika handelt es sich immer um mehr oder weniger lange Ketten von Aminosäuren, die über die chemisch relativ labile Peptidbindung (Säureamid-Bindung) aneinandergereiht sind. Ferner ist das Molekulargewicht von Biopharmazeutika um den Faktor 100 bis 1000 größer als das der meisten chemisch synthetisierten Wirkstoffe. Und schließlich hängt die Funktion dieser Moleküle immer von einer ganz bestimmten dreidimensionalen Struktur ab, die solche langen Proteinketten typischerweise bilden. Dabei sind diese dreidimensionalen Strukturen nicht über feste kovalente chemische Bindungen stabilisiert, sondern über schwache Wechselwirkungen wie Ionen-Bindungen und Wasserstoffbrücken. Als Resultat dieser außergewöhnlichen Strukturdetails handelt es sich bei Biopharmazeutika immer um komplexe Gemische verschiedener Molekülformen, deren Verhältnis zu­einander natürlich konstant gehalten werden muss.

Ein derart komplexes Gemisch analytisch exakt zu charakterisieren, war noch vor einigen Jahren undenkbar. Diesem Dilemma begegneten die pharmazeutischen Unternehmen dadurch, dass sie den Herstellungsprozess in allen Detailschritten exakt festlegten (spezifizierten) und diese Spezifikationen akribisch einhielten. Das Resultat dieser so stark prozessorientierten Herstellung von Biopharmazeutika mündete in dem neuen Paradigma: »Das Produkt ist der Prozess.« Dieses Paradigma, Biopharmazeutika nicht nur über chemische Charakteristika, sondern auch über Prozess-Charakteristika zu definieren, hat schließlich Einzug in das Europäische Arzneibuch gefunden und gilt somit für alle gentechnisch hergestellten Wirkstoffe.

Da die Hersteller von Biopharmazeutika Prozessdetails streng geheim halten, galt es lange als unmöglich, ein Biopharmazeutikum nachzuahmen.

Die analytische Revolution

Zwischenzeitlich hat sich die Bioanalytik so enorm weiterentwickelt, dass es einer analytischen Revolution gleichkommt. Dies macht es heute möglich, auch komplexeste Biopharmazeutika in allen Details zu analysieren. Das wiederum hat die Möglichkeit, patentfreie Biopharmazeutika zu kopieren, ganz entscheidend geändert. Zwar müssen pharmazeutische Unternehmen bei der Herstellung von Biopharmazeutika nach wie vor Prozessspezifikationen einhalten. Allerdings ist es jetzt nicht mehr notwendig, den Herstellungsprozess des Originalherstellers zu kopieren. Entscheidend ist, dass sich das Molekül des Originalherstellers (Referenzarzneimittel) und das Nachahmerprodukt (Biosimilar) strukturell und hinsichtlich ihrer Detailkomplexitäten soweit gleichen, dass keine Unterschiede in der Wirkung zu erwarten sind.

Daraus ergab sich ein neues Prinzip der Herstellung, Prüfung und Zulassung von Biosimilars. Da dies bisher für pharmazeutische Wirkstoffe beispiellos war, musste zunächst ein Regelwerk entwickelt werden, das alle diese Besonderheiten berücksichtigt. Seit 2004 ist dieses Regelwerk bei der zentralen europäischen Zulassungsbehörde EMA (European Medicines Agency) implementiert. Seitdem können Hersteller auf der Grundlage dieses Werks einen Antrag auf Zulassung eines Biosimilars stellen.

Exakte Kopie des Originals?

Vereinfacht formuliert ist ein Biosimilar eine »Kopie« eines seit Jahren bereits zugelassenen Biopharmazeutikums (Referenzarzneimittel). Da Biopharmazeutika wegen ihrer komplexen Struktur immer eine gewisse molekulare Variabilität aufweisen, kann ein Biosimilar mit dem entsprechenden Referenzprodukt strukturell nicht absolut identisch sein. Selbst zwischen unterschiedlichen Chargen des Referenzarzneimittels bestehen typische, nicht vermeidbare Strukturunterschiede.

Allerdings sind diese Unterschiede gering und ihr Ausmaß durch Spezifikationsobergrenzen strikt begrenzt. Dies gilt auch für die minimalen Struktur­variationen zwischen Biosimilar und Referenzarznei, die sich zudem unter keinen Umständen auf die Sicherheit oder Wirksamkeit des Arzneimittels auswirken dürfen. Dies muss durch Daten im Rahmen des Zulassungsverfahrens nachgewiesen werden. Die EMA (European Medicines Agency, Zentrale europäische Zulassungsbehörde) in London überprüft diese Daten, und die Europäische Kommission erteilt dann die europaweite Zulassung.

Mit der Zulassung wird garantiert, dass das Biosimilar-Arzneimittel genauso wirksam und sicher ist wie die Referenzarznei. Das Biosimilar wird immer in derselben Dosis zur Behandlung derselben Krankheiten verwendet wie das Referenzprodukt. Und Warnhinweise, die bei der Verabreichung des Referenzarzneimittels zu beachten sind, gelten generell auch beim Einsatz des Biosimilars.

Dreistufige Entwicklung

Die Entwicklung eines Biosimilars erfolgt im Wesentlichen in drei Schritten. Zunächst muss der Hersteller eines Biosimilars auf der ganzen Welt verschiedene Chargen des Referenzpräparats erwerben und diese dann nach allen Regeln der bioanalytischen Kunst charakterisieren. Dabei werden hunderte Parameter analysiert und spezifiziert, darunter beispielsweise die Prozent­sätze an N- oder C-terminal verkürzten Protein-Molekülen, der Grad an Methionin-Oxidationsprodukten, die Menge an unspezifischen Molekülaggregaten oder der Grad bestimmter Glykosylierungsvarianten. Bei dieser Analyse wird auch offensichtlich, wie groß die Ober- und Untergrenzen für jeden analy­tischen Detailparameter sind.

Anhand dieser extrem umfassenden Analyseresultate muss der Biosimilar-Hersteller dann analoge Spezifikations­grenzen für sein Produkt festlegen. Hier steht er vor der Herausforderung, dass diese möglichst exakt denen des Referenzprodukts entsprechen müssen, wobei er diese allerdings nicht kennt. Schließlich muss ein Herstellungsprozess entwickelt werden, aus dem ein Protein resultiert, das alle speziellen Anforderungen erfüllt.

Nach der umfassenden Entwicklung des Biosimilars ist der Gesamtprozess jedoch noch nicht abgeschlossen. Anschließend werden noch kritische Parameter ausgiebig analysiert – darunter auch Wirksamkeit und Verträglichkeit.

Die Zulassung

Ist ein Herstellungsprozess entwickelt, mit dem sich das Biosimilar reproduzierbar gewinnen lässt, erfolgt der Antrag auf Zulassung bei der EMA. Zur Überprüfung der Daten verfügt die Behörde allerdings über ganz andere Unterlagen als der Hersteller des Biosimilars: Während dieser keinerlei Kenntnisse über die Referenzarznei hatte, kennt die Zulassungsbehörde jedes Detail der Referenzarznei, da alle gentechnisch hergestellten Arzneimittel von der EMA zugelassen werden.

Nicht jeder zur Zulassung bei der EMA eingereichte Biosimilar-Kandidat erfüllt die hohen Ansprüche, die an diese Arzneimittel gestellt werden: Das Biosimilar muss also mit dem entsprechenden Referenzprodukt nicht nur hinsichtlich Wirksamkeit, sondern auch hinsichtlich Qualität und Unbedenklichkeit gleichwertig sein.

Die Tabelle fasst die bisherigen zentralen Zulassungsverfahren für Biosimilars bei der EMA zusammen.

Handelsname/ Hersteller INN Referenzprodukt Entscheidung Datum der Entscheidung
Omnitrope®/Sandoz Somatropin Genotropin® zugelassen 12.4.2006
Valtropin®/BioPartners Somatropin Humatrope® vom Markt genommen 24.4.2006
Biferonex®/BioPartners Interferon beta-1a Avonex® zurückgezogen 28.5.2009
Alpheon®/BioPartners Interferon alfa-2a Roferon-A® abgelehnt 5.9.2006
Binocrit®/Sandoz Epoetin alfa Hexal®/Hexal Abseamed®/Medice Epoetin alfa Eprex® zugelassen zugelassen zugelassen 28.8.2007
Retacrit®/Hospira Silapo®/STADA Epoetin zeta Eprex® zugelassen zugelassen 18.12.2007
Epostim®/Reliance GeneMedix Epoetin alfa Eprex® zurückgezogen 15.03.2011
Insulin Human Rapid Marvel Insulin Human Long Marvel Insulin Human 30/70 Mix Marvel Insulin Humulin® zurückgezogen zurückgezogen zurückgezogen 20.12.2007
Solumarv®/Marvel Isomarv®/Marvel Combimarv®/Marvel Insulin Humulin® zurückgezogen zurückgezogen zurückgezogen 15.11.2012
Biograstim®/CT Arzneimittel Filgrastim Ratiopharm®/Ratiopharm Ratiograstim®/Ratiopharm Tevagrastim®/Teva Generics Filgrastim Neupogen® zugelassen vom Markt genommen zugelassen zugelassen 15.9.2008
Zarzio®/Sandoz Filgrastim Hexal®/Hexal Filgrastim Neupogen® zugelassen zugelassen 6.2.2009
Grastofil Filgrastim Neupogen® zugelassen 18.10.2013
Nivestim®/Hospira Filgrastim Neupogen® zugelassen 8.6.2010
Inflectra®/Hospira Remsima®/Celltrion Infliximab Remicade® zugelassen zugelassen 10.09.2013
Ovaleap®/Teva Follitropin alfa GONAL-f® zugelassen 27.09.2013
Bemfola®/Finox Biotech Follitropin alfa GONAL-f® zugelassen 27.03.2014
Abasaglar ® Insulin glargine Lantus® zugelassen 10.09.2014

Prüfung des Einzelfalls

Obwohl das Biosimilar nur in einer Indikation klinisch getestet wurde, erlaubt die EMA – nach Prüfung jedes Einzelfalls – auch für das Biosimilar alle zugelassenen Indikationen des Referenzarzneimittels. Voraussetzung ist allerdings, dass den unterschiedlichen Indikationen der gleiche Wirkmechanismus des Wirkstoffs zugrunde liegt und es keine wissenschaftlichen Einwände gibt.

Diese Besonderheit im Zulassungsprozess von Biosimilars stößt bei Klinikern auf sehr große Skepsis. Pharmazeuten können diese Entscheidung aufgrund ihres besseren Verständnisses für Arzneistoffmoleküle wesentlich besser nachvollziehen. Denn wenn sichergestellt ist, dass Referenzarzneimittel und Biosimilar sich ausreichend ähneln, ist es absolut plausibel, dass das Biosimilar auch in allen Indikationen wirksam und sicher ist, für die das Referenzprodukt eine Zulassung hat.

Biosimilars werden nach dem Prinzip des reversed-engeneering entwickelt. Die Evidenz basiert also auf Laborergebnissen, die in der Klinik in relativ kleinen Studien nur überprüft werden. Dies ist wirklich neu und alles andere als ein »fauler Kompromiss«. Vielmehr sind Labortests um ein vielfaches sensitiver als klinische Tests, bei denen kleine Unterschiede kaum auffallen.

Erweitertes Spektrum

Der erste im September 2013 als Biosimilar zugelassene monoklonale Antikörper ist Inflectra®/Remsima®. Bei den beiden Präparaten handelt es sich um sogenannte Bioidenticals, die dem gleichen Herstellungsprozess entstammen und von der südkoreanischen Firma Celltrion Healthcare (Remsima®) beziehungsweise von der Firma Hospira (Inflectra®) vermarktet werden. In Deutschland wird Remsima® von Mundipharma vertrieben. Als Referenzarzneimittel für die Entwicklung dieses Infliximab-Biosimilars diente Remicade® der Firma MSD. Inflectra®/Remsima® ist für folgende Indikationen zugelassen: Rheumatoide Arthritis (RA), Ankylosierende Spondylitis, Morbus Crohn (CD), Colitis ulcerosa (UC), Psoriatis Arthritis (PsA) und Psoriasis.

Damit ist ein wichtiger Anfang gemacht. Das lange beschworene »Dogma«, rekombinante, monoklonale Antikörper ließen sich nicht kopieren, ist seit Erteilung der Zulassung des Infliximab-Biosimilars nicht mehr zu halten.

Weitere monoklonale Antikörper sind als Biosimilars in der fortgeschrittenen Entwicklung. Mit der Markteinführung muss gerechnet werden, sobald die Patente der Referenzprodukte auslaufen. Hiervon sollten viele Patienten profitieren, denen die teuren Referenzprodukte derzeit vorenthalten werden, obwohl monoklonale Antikörper bei ihnen indiziert wären. /