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Methadon

Vom Schmerzmittel zum Drogenersatz

26.10.2015
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Von Edith Schettler / Die wechselvolle Geschichte des Opioids Methadon beginnt in den 1930er-Jahren. Nach dem Zweiten Weltkrieg gelangt sie als Kriegs­beute in die USA und wird dort für die Behand­lung Heroin­süchtiger entdeckt. Auch in Deutschland hat Methadon heute einen festen Platz in der Substitutions­therapie, als Analgetikum spielt es dagegen nur eine untergeordnete Rolle.

Methadon (6-Dimethylamino-4,4-diphenylheptan-3-on) kommt als links- und rechtsdrehendes Enantiomer (L- oder Levo- und R- oder Dextromethadon) vor – pharmakologisch wirksam ist nur die linksdrehende Form. In Deutschland sind sowohl L-Methadon (L-Polamidon®) als auch das Racemat (Methaddict®) im Handel, das die beiden Enantiomeren im Verhältnis 1 : 1 enthält.

Das racemische Gemisch ist nur halb so stark wirksam wie die reine L-Form, was bei der Dosierung beachtet werden muss. Im Gegensatz zu Morphin oder Codein wird Methadon nicht aus natürlichen Vorstufen, sondern vollsynthetisch aus Diphenylacetonitril hergestellt.

Erste große Erfolge

Die Farbwerke Hoechst arbeiteten bereits seit den 1880er-Jahren an der Entwicklung von Schmerzmitteln. Mit der Markteinführung von Antipyrin (1884), Pyramidon (1897) und dem heute noch verordneten Novaminsulfon (Metamizol, 1921) konnten die Forscher auf große Erfolge verweisen. So etablierte sich die Firma Hoechst als Marktführer für Analge­tika und Antipyretika. Gegen Ende der 1920er-Jahre lag der Forschungsschwerpunkt auf der Synthese von Analgetika mit spasmolytischer Komponente.

In den 1930er-Jahren wurde die Forschung zunehmend von der Politik ­beeinflusst. Nach der Machtergreifung der Nationalsozialisten im Jahr 1933 ­wurde der Zeitrahmen für die Chemiker der Firma Hoechst gesteckt: In einer vorgegebenen Zeit sollten sie das Analgetikum Morphin unabhängig von den Opium-Importen herstellen können.

Die NS-Regierung sicherte die entsprechenden finanziellen Mittel, sodass die Forschung bei Hoechst, die mittlerweile zur I.G. Farben gehörte, zügig vorankam. Bereits im Jahr 1937 konnte das Forschungslabor einen ersten Erfolg vermelden: Die Chemiker Otto Eisleb (1887–1948) und Otto Schaumann (1891–1977) hatten den Arzneistoff Pethidin als neues Opioid-Analgetikum synthetisiert. Eilig wurde noch im gleichen Jahr unter dem Namen Dolantin® ein Patent angemeldet. Die pharmakologischen Prüfungen fanden zwei Jahre später kurz vor der Markteinführung statt.

Fleißarbeit im Hoechst-Labor

Leiter der pharmazeutischen Forschung bei Hoechst war seit 1930 der parteilose Apotheker und Chemiker Max Bockmühl (1882–1949), sein Stellvertreter der ebenfalls politisch nicht engagierte Chemiker Gustav Ehrhart (1894–1971). Den erfahrenen Chemikern war die strukturelle Ähnlichkeit des Pethidins zum Morphin bewusst. Beide vermuteten einen engen Zusammenhang zwischen dem analgetischen Wirkprinzip und dem Vorhandensein eines zentralen Kohlenstoffatoms im Molekül. Also synthetisierten sie im Winter 1937/1938 mehr als 300 basisch substituierte Abkömmlinge des Diphenylmethans. Bei allen Substanzen stand das C-Atom im Zentrum des Moleküls. Unter der Synthesenummer VA 10820 entstand dabei unter anderen die Ver­bindung (DL)-6-Dimethylamino-4,4-diphenylheptan-3-on.

Die pharmakologische Prüfung der Substanz VA 10820 erfolgte im Jahr 1942 und aufgrund der positiven Ergebnisse sogleich auch die klinische Prüfung. Zu diesem Zweck lieferte Hoechst der Wehrmacht den potenziellen Arzneistoff unter dem Namen Amidon, wo unter der Aufsicht der Militärärzte die erste Anwendung am Menschen erfolgte. Während der Kriegsjahre wurden die Experimente zwar abgeschlossen, eine Zulassung des Arzneimittels konnte aber nicht erfolgen. Ihre Ergebnisse konnten Bockmühl und Ehrhart erst nach Beendigung des Krieges im Jahr 1949 veröffentlichen.

Außerdem gelangten nach Kriegsende im Zuge der Patent- und Vorschriften-Enteignung sämtliche Forschungsunterlagen in die USA. Dort erteilten die Behörden der Substanz Amidon im Jahr 1947 den internationalen Frei­namen »Methadon«. Da es der Firma Hoechst nun unmöglich war, die internationalen Patentrechte einzu­fordern, konnte der US-Pharmakonzern Eli-Lilly Methadon im Jahr 1947 als erster auf den Markt bringen, andere Firmen folgten unmittelbar. Nach Zerschlagung der I.G. Farben war es der neu gegründeten Firma Hoechst AG im Jahr 1949 endlich möglich, ihr eigenes Forschungsprodukt unter dem Namen Polamidon® anzubieten und sich vier Jahre später auch die Patentrechte zu sichern.

Methadon im Entzug

Die klinischen Prüfungen in den USA bestätigten zum einen die starke analgetische Wirkung des Methadons und zum anderen das dem Morphin vergleichbare Abhängigkeitspotenzial. Doch dabei stellte sich auch heraus, dass Methadon die Entzugserscheinungen unterdrücken kann, die in der Entgiftungstherapie Morphin- und Heroin­süchtiger auftreten.

Daraufhin erklärten die führenden Entzugskliniken in Lexington und Fort Worth den Einsatz von Methadon Ende der 1940er-Jahre zum Therapiestandard. Während andere Kliniken noch mit heute skurril anmutenden Thera­pien wie der Psychochirurgie experimentierten, erhielten die Patienten in Lexington und Fort Worth Methadon über einen Zeitraum von meist sieben bis zehn Tagen in ausschleichenden Dosen injiziert. Zudem ergänzten Psychotherapie und psychosoziale Begleitmaßnahmen wie Arbeitstherapie und Freizeitgestaltung das Gesamtkonzept der stationären Suchttherapie. Der Erfolg gab den Kliniken recht: Er war wesentlich höher als der einer komplett drogenfreien Entzugsbehandlung, da die Quote der Therapieabbrüche viel geringer ausfiel.

In Deutschland schätzten Ärzte das Suchtpotenzial des Polamidons zunächst als äußerst gering ein. Erst im Laufe der Anwendung des Analgetikums wurden Fälle von »Polamidonsucht« offenkundig. Im Jahr 1954 unterstellte der Gesetzgeber Polamidon daher dem Opiumgesetz, dem Vorläufer des heutigen Betäubungsmittel­gesetzes.

Abstinenter Entzug

Zeitgleich untersuchten auch deutsche Kliniken die Anwendung von Methadon als Substitutionsmittel, doch war die Einführung der Substitutionsthe­rapie in der Bundesrepublik ungleich schwieriger als in den USA. Jahrelang kämpften Mediziner in Deutschland, allen voran der Kieler Drogenarzt Gorm Grimm (1941–2008) darum, Suchtkranke mit Ersatzstoffen zu entwöhnen.

Bis in die späten 1980er-Jahre galt in Deutschland der strikt abstinente Entzug als Standard, und die Krankenkassen übernahmen nicht die Finanzierung von Substitutionsmitteln. Vor allem Grimm hatte mit gesellschaft­lichem Widerstand und gesetz­licher Verfolgung zu kämpfen, bis endlich die Richter des Bundesgerichts­hofes im Jahr 1990 die Verschreibung von Drogenersatzstoffen nicht mehr als unbedingt strafbar ansahen.

Und so etablierte sich in Deutschland erst in den 1990er-Jahren die Ersatztherapie mit Dihydrocodein und Codein. Doch die Substitution mit Dihydrocodein-Saft und retardierten Codein-Kapseln war in Deutschland nur acht Jahre lang Standard. Eine Häufung von Todes­fällen durch Missbrauch führte schon im Jahr 1998 dazu, dass Methadon das Dihydrocodein ablöste.

Substitutionstherapie heute

In den meisten Ländern, so auch in Deutschland, existieren seit Jahren umfangreiche Programme zur Entzugsbehandlung von Opiatabhängigen. Neben psychosozialen und psychotherapeutischen Maßnahmen können die Patienten an Entgiftungs- oder Dauersubstitutionstherapien teilnehmen. Hierbei ist Methadon der am häufigsten verwendete Ersatzstoff. Je nach Persönlichkeitsprofil des Abhängigen und Fortschritt der Entzugstherapie muss dieser das Substitutionsmittel unter Aufsicht in der Arztpraxis oder Apotheke einnehmen oder darf es mit nach Hause nehmen.

Die tägliche Methadondosis liegt in der Regel zwischen 60 und 100 Milligramm Wirkstoff und wird so bemessen, dass der Patient nur geringe Entzugssymptome und möglichst kein Verlangen mehr nach Drogen verspürt. Um sicherzustellen, dass sie keine anderen Suchtmittel konsumieren, müssen die Teilnehmer am Methadon-Programm mit unangekündigten Urin- oder Speichelproben rechnen, die anschließend analysiert werden. Auch bei anderen Verstößen gegen die strengen Regeln der Therapie droht ihnen ein Ausschluss. Die Rechtsgrundlage für die Programme bilden das Betäubungsmittelgesetz, die Betäubungsmittel-Verschreibungsverordnung sowie die Leitlinien der Bundesärztekammer zur Substitutionstherapie. Jährlich nehmen hierzulande rund 80 000 Menschen (Stand 2011) an Substitutions­programmen teil, etwa zwei Drittel von ihnen erhalten Methadon. /