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Plausibilitätsprüfung

Perfekte Zusammensetzung

28.10.2016
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Von Andreas Melhorn / Der pH-Wert einer Zubereitung kann die Stabilität einzelner Bestandteile entscheidend beeinflussen. Das gilt vor allem für wasserhaltige Rezepturarzneimittel. Allerdings ist es nicht immer einfach, bei der Plausibilitätsprüfung abzuschätzen, welchen pH-Wert eine Rezeptur am Ende des Herstellungsprozesses haben wird. Meist gelingt dies aber ausreichend genau.

Eine Kundin überreicht der PTA das abgebildete Rezept. Nach einem kurzen Blick auf die Verordnung verspricht die PTA, die Creme bis zum Nachmittag herzustellen.

Bei der Durchsicht des entsprechenden Aktenordners findet die PTA die Rezeptur einer ähnlichen Creme, die in der Apotheke bereits früher hergestellt wurde. Damals handelte es sich um Betamethasonvalerat in Basiscreme DAC.

 

Dieser Grundlage muss ein Puffer zugesetzt werden, um die Stabilität des Glucocorticoids zu gewährleisten. Die PTA stellt sich nun die Frage, ob auch bei Verwendung der Hydrophoben Basiscreme DAC ein Puffer erforderlich ist. Um das beurteilen zu können, muss sie sich die Eigenschaften des Wirkstoffs näher ansehen.

 

Betamethasonvalerat

Betamethasonvalerat ist ein Glucocorticoid, das in der vierstufigen Wirkskala für Externcorticoide als »stark wirksam« eingeordnet ist. Der Wirkstoff kommt in der Dermatologie in zahlreichen Fertigarzneimitteln und unterschiedlichen Darreichungsformen vielfach zum Einsatz. Auch Kombinationspräparate sind erhältlich. Dennoch verordnen Dermatologen immer wieder Rezepturarz­neimittel, zum Beispiel wenn sie eine spezielle Wirkstoffkombination oder Grundlage einsetzen wollen.

 

In der Regel ist die Herstellung der Individualrezepturen in der Apotheke unproblematisch. Das jeweilige Glucocorticoid kann als mikronisierte Substanz oder als Rezepturkonzentrat ­erworben und in einem automatischen Rührsystem nach dem Sandwich-Verfahren mit der gewünschten Grund­lage verarbeitet werden.

Da Betamethasonvalerat in Wasser praktisch ­un­lös­lich ist, liegt es in der Grundlage meist suspendiert vor. Den »Tabellen für die Rezeptur« entnimmt die PTA die Angabe, dass das Corticoid im pH-Bereich von 2 bis 5 stabil ist.

 

Ist auf dem Rezept statt des Betamethasonvalerats das Betamethason verordnet, muss mit dem Arzt geklärt werden, welches Derivat eingesetzt werden soll, denn Betamethason zeigt auf der Haut kaum Wirkung. Im Gegensatz dazu wirkt das Betamethason­dipropionat auf der Haut ungefähr so stark wie das -valerat – abhängig von der Konzentration sogar noch etwas stärker. Dennoch wird das -propionat in die gleiche Wirkstärkeklasse wie das -valerat eingeordnet.

 

Die Grundlage

Da die PTA die »Tabellen für die Rezeptur« bereits zu Hilfe genommen hat, schlägt sie auch gleich die Hydrophobe Basiscreme DAC nach. Laut dortigen Angaben liegt der pH-Wert der Grundlage bei 3,5 bis 5 und der rezeptierbare pH-Bereich bei 2 bis 12. Hydrophobe ­Basiscreme DAC ist also leicht sauer, bleibt physikalisch aber auch dann stabil, wenn ihr pH-Wert verändert wird – jedenfalls solange er sich in dem breiten Spektrum von 2 bis 12 befindet. Die Konservierung setzt allerdings einen sauren pH-Wert voraus, beispielsweise bei Sorbinsäure einen pH-Wert von 2 bis 5,5, damit diese wirken kann. Eine Veränderung über diesen pH-Bereich hinaus, müsste also hinterfragt und gegebenenfalls ein anderes Konservierungsmittel eingesetzt werden.

 

Das Betamethasonvalerat verändert den pH-Wert einer Zubereitung im Allgemeinen nicht. Die Creme bietet von sich aus also das pH-Milieu, in dem der Wirkstoff stabil ist.

 

Um die Frage zu klären, warum bei der Verarbeitung des Corticoids in ­Basiscreme DAC ein Puffer zugesetzt werden muss, schaut sich die PTA die Angaben für die Grundlage an und ­findet dort die Lösung: Basiscreme DAC hat einen pH-Wert von 5 bis 6. Somit ­ist der pH-Wert für Betamethasonvalerat nicht ideal und der Pufferzusatz erforderlich.

 

Wirkstoffkombinationen

Jetzt ist ihr Interesse geweckt und die PTA fragt sich: Wie stabil ist die Rezeptur, wenn das Corticoid mit anderen Stoffen kombiniert werden soll?

 

So verordnen manche Dermatologen die Kombination mit Salicylsäure, die zum Abschuppen der Haut hinzugefügt wird. Eine Kombination der sauren Substanz in Hydrophober Basiscreme DAC wäre unproblematisch. In Basiscreme DAC würde die Zugabe von 5 % Salicylsäure den pH-Wert auf ungefähr 2,5 senken. Dennoch wäre das Corticoid darin ebenfalls stabil.

Auch eine Kombination mit Harnstoff ist denkbar. Bei der Hydrolyse von Harnstoff entsteht Ammoniak, was den pH-Wert der Zubereitung langsam erhöht. In Basiscreme DAC sollte bei dieser Kombination in jedem Fall ein Puffer zugesetzt werden. Obwohl der pH-Wert der Hydrophoben Basiscreme DAC schwach sauer ist, sollte hier ebenfalls ein Puffer ergänzt werden. Dadurch wird die Stabilität des Corti­coids erhöht und die Konservierung funktioniert garantiert. Der Rezepturenfinder enthält entsprechende Hinweise.

 

Außerdem kann die Kombination von Zinkoxid mit Glucocorticoiden sinnvoll sein. Zinkoxid wird in Cremes zur Wundheilung und Austrocknung eingesetzt. Bei Zinkoxid kommt ein weiterer Aspekt ins Spiel, die bei der Plausibilitätsprüfung beachtet werden muss: Die Substanz reagiert nicht nur basisch, sondern kann einen Wirkstoff auch oxidativ zerstören.

 

Die Kombination mit anderen Arzneisubstanzen sollte deshalb nur dann erfolgen, wenn dazu entsprechende Stabilitätsuntersuchun­gen vorliegen. Informationen darüber befinden sich im Rezepturhinweis »Zinkoxid« auf der Webseite des DAC/NRF. Dort steht unter anderem, dass das Betamethasonvalerat nicht zusammen mit Zinkoxid verarbeitet werden sollte. Stattdessen wird empfohlen, das Corticoid gegen ein stabileres Derivat, zum Beispiel durch Betamethasondipropionat, auszutauschen.

 

Ergebnis der Recherche

Die Plausibilitätsprüfung hat damit ergeben, dass der Herstellung des gewünschten Arzneimittels nichts im Wege steht. Der Dermatologe hat eine Grundlage verordnet, die dem Wirkstoff den benötigten pH-Wert bietet. Die PTA erstellt die entsprechenden Protokolle und stellt die Creme mithilfe des automatischen Rührsystems her. /