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Neue Arzneistoffe

Trio im Oktober

01.11.2017
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Von Sven Siebenand / Mit dem Hämophilie-B-Wirkstoff Nonacog beta pegol, dem Kinase-Inhibitor Midostaurin und Telotristatethyl zur Behandlung der Karzinoid-Syndrom-bedingten Diarrhö sind Mitte Oktober drei weitere, völlig unterschiedliche neue Substanzen auf dem deutschen Markt eingeführt worden. Bei allen dreien gilt es, wesentliche Aspekte zu beachten.

Hämophilie B ist eine angeborene Blutgerinnungsstörung, die auf einem Mangel des Gerinnungsfaktors IX beruht. Nonacog beta pegol (Refixia® 500/1000/2000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung, Novo Nordisk) ist ein glykopegylierter rekombinanter Faktor IX. Das langwirkende Mittel ist ein Ersatz für den fehlenden Faktor IX und kann ab einem Alter von zwölf Jahren zur Behandlung und Prophylaxe von Blutungen angewendet werden. Wirksamkeit und Sicherheit des Präparats bei zuvor unbehandelten Patienten sind bislang jedoch noch nicht erwiesen.

Pulver und Lösungsmittel werden vor der Gabe gemischt. Danach wird das Mittel intravenös injiziert. Entsprechend geschulte Patienten können sich Nonacog beta pegol auch selbst verabreichen. Kommt Refixia zur Prophylaxe von Blutungen zum Einsatz, beträgt die empfohlene Dosierung 40 I.E./kg Körpergewicht einmal wöchentlich. Patientenindividuell können aber Anpassungen notwendig sein. Zur Behandlung von Blutungsepisoden werden je nach Schweregrad der Blutung 40 oder 80 I.E./kg Körpergewicht als Einzeldosis empfohlen. Auch hier kann der Arzt bei Bedarf über zusätzliche Dosen entscheiden.

Häufig beobachtete Nebenwirkungen des Präparats sind Übelkeit, Pruritus, Ermüdung und Reaktionen an der Injektionsstelle. Allergische Überempfindlichkeitsreaktionen auf Refixia sind möglich. Gibt es Anzeichen dafür, sollte die Anwendung sofort abgebrochen und ein Arzt aufgesucht werden. Kontra­indiziert ist das neue Mittel bei bekannten allergischen Reaktionen gegen Hamsterprotein, da Spuren davon in Refixia enthalten sind. In der Fach­information wird ferner dazu geraten, die Patienten nach wiederholter Behandlung auf die Bildung neutralisierender Antikörper zu überwachen. Denn Patienten mit diesen sogenannten Faktor-IX-Hemmkörpern haben ein erhöhtes Anaphylaxie-Risiko bei späterer Applikation von Faktor IX.

Bedingt durch das seltene Auftreten von Hämophilie B bei Frauen liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Faktor IX während Schwangerschaft und Stillzeit vor. Daher darf auch das neue Mittel während der Schwangerschaft und der Stillzeit nur angewendet werden, wenn es unbedingt indiziert ist.

Refixia ist bei 2 bis 8 Grad Celsius im Kühlschrank zu lagern.

Neuer Multitarget-Kinasehemmer

Der neue Wirkstoff Midostaurin (Rydapt® 25 mg Weichkapseln, Novartis Pharma) ist zur Behandlung der akuten myeloischen Leukämie (AML), die eine FLT3-Mutation aufweist, zugelassen. Die AML ist eine bösartige Erkrankung des blutbildenden Systems, bei der frühe Vorstufen myeloischer Zellen entarten und sich unkontrolliert vermehren. Dies geht zulasten der normalen Blutbildung im Knochenmark. AML ist die häufigste akute Leukämie bei Erwachsenen. Mutationen in bestimmten Genen, etwa die FLT3-Mutation, finden sich in vielen Fällen der AML. Die Kinase FLT-3 spielt eine wichtige Rolle bei AML und ist häufig übermäßig aktiv. Eine zusätzliche Mutation im FLT3-Gen wirkt sich dann noch ungünstiger auf die Prognose der Patienten aus.

Zum anderen darf Midostaurin zur Therapie verschiedener Formen der systemischen Mastozytose angewendet werden. Mastzellen (Mastozyten) gehören zu den weißen Blutkörperchen und sind ein Teil des Immunsystems. Bei der Mastozytose führt die unkontrollierte Vermehrung und Akkumula­tion neoplastischer Mastzellen in inneren Organen zur Organdysfunktion und -schädigung, welche sich zum Beispiel in reduzierten Blutzellkonzentrationen, einer Leberfunktionsstörung und Gewichtsverlust äußern können. Die Betroffenen leiden zudem unter belastenden Symptomen wie starkem Juckreiz. Genetisch liegen der Erkrankung bei zahlreichen Betroffenen aktivierende Mutationen des c-KIT-Gens zugrunde. Die häufigste Mutation, die KIT D816V-Substitution, findet sich bei etwa 90 Prozent der Patienten. Die KIT-Mutation führt zur Aktivierung des KIT-Rezeptors, was wiederum eine gesteigerte Proliferation und Überlebensrate der Mastzellen nach sich zieht.

Midostaurin ist ein oral zu verabreichender Multikinase-Inhibitor, der unter anderem über die Hemmung der Kinaseaktivität von FLT3 und KIT und deren mutierte Formen dazu beiträgt, spezifische essenzielle Zellprozesse zu regulieren und das Wachstum sowie die Vermehrung von Zellen zu verlangsamen oder zu stoppen. So erklärt sich die Wirksamkeit bei Mastozytose und der FLT3-mutierten AML.

Patienten sollten den neuen Wirkstoff zweimal täglich im Abstand von ungefähr zwölf Stunden zusammen mit einer Mahlzeit einnehmen. Unter Umständen sollten die Patienten prophylaktisch ein Antiemetikum erhalten. Die empfohlene Midostaurin-Dosis bei AML beträgt 50 mg zweimal täglich. Abhängig davon, ob der Patient auch eine Chemotherapie erhält, kommt der neue Wirkstoff unter Umständen nicht jeden Tag zum Einsatz. Die Fachinformation von Rydapt informiert genau über Dosisunterbrechungen, Reduzierung und Abbruch der Therapie. Bei der Mastozytose beträgt die empfohlene Dosierung von Midos­taurin 100 mg zweimal täglich.

Kontraindiziert ist die gleichzeitige Einnahme potenter CYP3A4-Induktoren wie Rifampicin, Johanniskraut, Carbamazepin, Enzalutamid und Pheny­toin. Diese können die Plasmakonzen­tration des neuen Arzneistoffs stark senken. Besondere Warnhinweise werden in der Fachinformation unter anderem zu Neutropenien und Infektionen, kardialer Dysfunktion, Lungentoxizität und schwerer Leber- und Nierenfunktionsstörung gemacht. Auch auf das Thema Wechselwirkungen wird an dieser Stelle noch einmal detailliert eingegangen. Vorsicht ist demnach auch geboten, wenn gleichzeitig mit Midos­taurin Arzneimittel verschrieben werden, die starke Inhibitoren von CYP3A4 sind, da sie die Plasmakonzentration erhöhen können. Probleme können deshalb Kombinationen mit Ketoconazol, Ritonavir, Clarithromycin und Nefazodon bereiten. Ob Midostaurin die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva verringern kann, ist nicht bekannt. Frauen, die diese anwenden, sollten daher unter Midostaurin zusätzlich eine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung anwenden.

Sehr häufig beobachtete Nebenwirkungen von Midostaurin waren unter anderem febrile Neutropenie, Übelkeit und Erbrechen, Dermatitis exfoliativa, Kopfschmerzen, Petechien und Pyrexie.

Die Anwendung von Rydapt während der Schwangerschaft wird nicht empfohlen. Frauen im gebärfähigen Alter sollen innerhalb von sieben Tagen vor der Behandlung mit Midostaurin einen Schwangerschaftstest durchführen und während der Behandlung und noch mindestens vier Monate lang danach eine wirkungsvolle Empfängnisverhütung anwenden. Wegen möglichen schwerwiegenden Nebenwirkungen von Rydapt bei Säuglingen, die gestillt werden, dürfen Frauen während der Behandlung und noch mindestens vier Monate lang danach nicht stillen.

Bei Durchfall durch Karzinoid

Den dritten Neuling, Telotristatethyl (Xermelo® 250 mg Filmtabletten, Ipsen Pharma), können Ärzte zukünftig in Kombination mit einem Somatostatin-Analogon bei Diarrhö einsetzen, welche im Zusammenhang mit einem Karzinoidsyndrom auftritt. Dabei handelt es sich um einen Symptomenkomplex, der durch Tumoren ausgelöst wird, die sich aus Zellen des neuroendokrinen Systems bilden. Man geht davon aus, dass Serotonin, welches bei den betroffenen Patienten verstärkt ausgeschüttet wird, zu diesem Syndrom beiträgt. Sowohl Telotristatethyl als auch dessen aktiver Metabolit Telotristat blockieren die Biosynthese von Serotonin, indem sie die L-Tryptophan-Hydroxylasen TPH1 und TPH2 hemmen.

Patienten nehmen Telotristatethyl oral mit einer Mahlzeit ein. Empfohlen sind dreimal täglich 250 mg. Bei Patienten, die nach zwölf Wochen nicht auf die Therapie angesprochen haben, sollte der Arzt einen Therapieabbruch erwägen. Bei schwerer Leber- und Nierenfunktionsstörung wird von Telotristat­ethyl abgeraten. Patienten mit leichter oder mäßiger Nierenfunktionsstörung sollten mit Vorsicht behandelt werden. Bei leichter oder mäßiger Leberfunktionsstörung muss der Arzt eine Dosis­reduktion in Erwägung ziehen.

Unter Xermelo können die Leber­enzymwerte ansteigen. Daher sollte der Arzt die Leberfunktion regelmäßig überprüfen. Weitere Warnhinweise werden in der Fachinformation zu einer möglichen Verstopfung und zu depressiven Störungen gemacht. Ein kausaler Zusammenhang zwischen Telotristat­ethyl und depressiven Störungen wurde nicht nachgewiesen, dennoch sollten Patienten Symptome einer Depression unbedingt ihrem Arzt mitteilen.

Die gleichzeitige Gabe von kurzwirkendem Octreotid, einem Somatostatin-Analogon, und Xermelo verringerte signifikant die systemische Exposition von Telotristatethyl und Telotristat. Kurzwirkendes Octreotid sollte daher erst frühestens 30 Minuten nach Einnahme von Xermelo gegeben werden. Die gleichzeitige Gabe von Loperamid scheint dagegen unproblematisch zu sein. In Studien wurde Xermelo routinemäßig mit dem Durchfallmittel ohne Anzeichen von Sicherheitsbedenken kombiniert.

Sehr häufig traten bei mit Telotris­tatethyl behandelten Patienten Abdominalschmerzen, eine Erhöhung des Leberenzyms γ-Glutamyl-Transferase und Müdigkeit auf.

Die Einnahme von Xermelo wird während der Schwangerschaft und für Frauen im gebärfähigen Alter ohne Kontrazeption nicht empfohlen. Patientinnen sollten während der Behandlung mit Telotristatethyl nicht stillen. /