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Plausibilitätscheck

Salicylsäure und ein Glucocorticoid

23.11.2015
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Von Ingrid Ewering / Ein freundlicher Stammkunde betritt die Apotheke und reicht der PTA ein ­Rezept mit den Worten: »Mein Hautarzt hat schon gesagt, dass Sie die Creme herstellen müssen. Wann kann ich sie denn abholen?« Mit einem raschen Blick erfasst die PTA, dass der Dermatologe die verordnete Kombination bisher noch nicht verschrieben hat. Also antwortet sie: »Sie können morgen ab 16 Uhr kommen. Es stimmt, die individuelle Arzneimittelherstellung braucht etwas Zeit!«

Doch bevor der Patient die Apotheke verlässt, stellt die PTA ihm noch die ­Frage, gegen welche Beschwerden er die Creme anwenden soll. Bereitwillig teilt er ihr mit, dass der Hautarzt von einer Knötchenflechte sprach. Daraufhin erkundigt sich die PTA nach der Größe der Auftragsfläche: »Können Sie die Fläche mit einer Hand einschließlich der Finger abdecken?« Der Mann deutet auf seinen Rücken im Kreuzbeinbereich und schätzt grob ab, dass das betroffene Areal etwa einer Handfläche entspricht.

Anschließend bespricht die PTA das weitere Vorgehen mit der PTA-Praktikantin, die das Gespräch mit verfolgt hat. Beide wollen zunächst prüfen, ob die Rezeptur – wie jedes andere Arzneimittel – zum Krankheitsbild passt. Selten kann ein Kunde die Erkrankung so klar benennen. »Wir haben in unserer Apotheke einen Wirkstoff-Karteikasten zusammengestellt. Lass uns dort einmal zusammen nachsehen!«, schlägt die PTA vor. Gemein­sam suchen beide die »Steckbriefe« heraus (siehe auch Tabelle auf Seite 28). Unter den Anwendungsgebieten von Betamethasonvalerat finden sie die Erkrankung, die der Patient erwähnt hat. Weiter erklärt die PTA der Praktikantin, dass bei Knötchenflechte, auch Lichen ruber genannt, wegen der knotigen, juckenden und schuppenden Haut sowohl ein Glucocorticoid mit antiproliferativen Eigenschaften als auch ein Keratolytikum wie Salicylsäure indiziert sind. Allgemein wird Betamethasonvalerat bei Hauterkrankungen eingesetzt, die mit Verdickungen einher­gehen. Dann ist die Hautatrophie, also die Hautverdünnung sogar erwünscht. »Wichtig ist jedoch, die Anwendungsdauer auf zwei bis vier Wochen zu begrenzen, es sei denn der Arzt hat etwas anderes gesagt«, betont die PTA und erklärt, dass der Stammkunde bei der Abgabe der Rezeptur unbedingt darüber informiert werden muss. Nach dieser Zeit ist eine eventuell entstandene Atrophie noch rückbildungsfähig.

Verblüfft stellt die PTA-Praktikantin fest, dass auf den Karteikarten die Auftragsfläche der Salicylsäure mit 3 Prozent viel kleiner ist als die bei Betamethasonvalerat genannten 10 Prozent. Nach kutaner Resorption können bei Acidum salicylicum laut Literatur bei Kindern und Erwachsenen mit Leber- oder Nierenproblemen Salicylatvergiftungen auftreten. Nun erklärt die PTA: »Deshalb fragte ich nach der Auftragsfläche! Die Hand wächst proportional zum restlichen Körper. Es gilt die Faustregel, dass die eigene Handfläche einschließlich der Finger circa 1 Prozent der Körperoberfläche entspricht. Unter diesem Aspekt ist bei dem älteren Herrn therapeutisch alles im grünen Bereich.«

Galenische Relevanz der Wechselwirkung

Gemeinsam stellen beide weiter fest, dass die vom Arzt gewählten Wirkstoffkonzentrationen im therapeutischen Bereich liegen. Auch die pH-Werte sind deckungsgleich. Die PTA erklärt der Praktikantin: »Der basenlabile Ester Betamethasonvalerat ist sowohl kompatibel mit der leicht sauren Cremegrundlage als auch mit dem Keratoly­tikum. Obwohl Salicylsäure überwiegend suspendiert vorliegt, senkt ihr geringer, gelöster Anteil den pH-Wert der Wasserphase auf Werte unter 3.« Dann fasst sie die Ergebnisse der pH-Wert-Überprüfung zusammen: »Aus den beiden Cremebestandteilen Kaliumsorbat und wasserfreie Citronensäure entsteht in der Rezeptur die Sorbinsäure. Durch Zusatz der Salicylsäure wird das für eine wirksame Konservierung notwendige pH-Fenster nach unten verlassen. Doch da Salicylsäure selbst antimikrobiell wirkt, müssen wir aus diesem Grund die Haltbarkeit nicht verkürzen.«

Rezepturbestandteile pH-Bereiche Chemische Struktur Sonstiges
Betamethasonvalerat Stark wirksames Gluco­cor­­ti­coid (Klasse 3) mit anti­proliferativer Eigenschaft Anwendungsgebiete: Schuppen­flechte, Derma­tiden vor allem mit Haut­verdickungen, ­Pusteln, Plaques oder andere Hautwucherungen, Knötchenflechte Rezeptierbares pH-Fenster 2 – 5 Stabilitäts­optimum 3,5 Ester spaltet sich vor allem bei höheren pH-Werten Hydrolyseempfindlich: in neutralen Grundlagen wie Basiscreme DAC erfolgt mit ­Citratpuffer pH-Korrektur auf 4,2 (NRF 11.37.) Oxidationsempfindlich: bei basisch reagierenden, ­prooxidativen Arzneistoffen ­ wie Zinkoxid, Clotrimazol, ­Ciclopirox-Olamin,­ ­Dexpanthenol, Lidocain. ­Haltbarkeit z.T. stark begrenzen
Salicylsäure konzentrationsabhängig haut­erweichend bis hautschälend wirksam Anwendungsgebiete: Hautverdickungen, angeborene Verhornungsstörungen,­ ­Schuppen, Akne, ­Warzen, ­Hühneraugen ≤ 3 Säure, Phenol; galenisch meist nicht relevant Ab 1 % ist Salicylsäure selbst ­antimikrobiell, also ­konservierend wirksam.
Nichtionische hydrophileCreme SR/DAC (NRF S.27) (Unguentum emulsificans ­aquosum N SR) vorkonserviert mit Kaliumsorbat Anwendungsgebiete: fettige Haut (Seborrhoe), akute bis subakute Dermatosen Der Ist-pH-Wert der Creme liegt zwischen 4 und 5, rezeptierbares pH-Fenster 3,5 – 5,5 für wirksame Konservierung Macrogol-haltig, Vaselin-frei, Hoher Emulgatoranteil kompatibel mit Phenolen wie Salicylsäure, Chinolinolsulfat, Hydrochinon

Noch aus der PTA-Schule weiß die Praktikantin, dass Salicylsäure als Phenol in Wechselwirkung mit nichtionogenen Emulgatoren tritt. Sie hat gelernt, dass bei diesen Substanzen aufgrund der Macrogolstruktur Wasserstoffbrücken entstehen, sodass die Creme bricht. Doch von der praxis­erfahrenen PTA erfährt sie: »Nicht immer ist diese Phenol-Macrogol-Instabilität galenisch relevant. Nichtionische hydrophile Creme SR/DAC beispielsweise bleibt bei Anwesenheit von Salicylsäure stabil. Auch darf die theoretisch denkbare Wechselwirkung zwischen Salicylsäure und dem Emulgator nicht dahingehend überinterpretiert werden, dass das Keratolytikum unwirksam wird. Hydrophile Salicylsäure-Creme 5 % war in den Standardrezepturen der DDR als »Unguentum Acidi salicylici 5 % L/W SR« monographiert und jahrelang in Gebrauch. Seit der Wiedervereinigung ist sie unter NRF 11.106. zu finden.« Allerdings fehlt auf dem Rezept die Gebrauchsanweisung. Laut § 2 Abs.7 AMVV ist diese Angabe bei Arznei­mitteln, die in der Apotheke her­gestellt werden sollen, zwingend notwendig. Wegen des Formfehlers ist daher eine Rücksprache mit dem Hautarzt Dr. ­Dermus notwendig.

Auf die Teilchengröße kommt es an

Nach dieser Information schlägt die Praktikantin vor, die Herstellungsanweisung in Anlehnung an die Vorschrift NRF 11.106. zu verfassen. Sie stutzt über den generellen Einsatz des hyrophilen Salicylsäure-Konzentrates 50 %. Auf Nachfrage bestätigt ihre erfahrene Kollegin, dass dies nicht aus wägetechnischen Gründen erfolgt, sondern aus verarbeitungstechnischen: »Für Suspensionszubereitungen sollte der Feinheitsgrad der Wirkstoffe unter 50 µm liegen. Die Reinsubstanzen der Glucocorticoide weisen in der Regel diesen Feinheitsgrad auf. Weil der Großhandel Salicylsäure leider mit größeren Partikeln liefert, ist das hydrophile Konzentrat der Firma apomix® vorzuziehen. Das NRF machte erst Anfang Oktober per Newsletter darauf aufmerksam.«

»Um Mischungsprobleme zu vermeiden, ist Betamethasonvalerat mit der kleinsten Korngröße sehr sorgfältig mit einem flüssigen, gut spreitenden Medium anzureiben«, berichtet die Praktikantin aus ihrem Galenikprak­tikum. »Doch welches sollen wir nehmen? Häufig wird dickflüssiges Paraffin oder mittelkettige Triglyceride verwendet. Auch die beiden Creme­bestandteile 2-Ethylhexyllaurat und Glycerol 85 % sind einsetzbar.« Die PTA entscheidet sich für den Alkohol, da dieser vorrätig ist.

Wirkstoff Partikelgröße laut Siebanalyse in Anlehnung an Ph. Eur. 2.9.12.
Salicylsäure, gepulvert Partikel ≤ 180 µm ≥ 99 % Partikel ≤ 125 µm ≥ 80 %
Salicylsäure, mikronisiert Partikel ≤ 74 µm ≥ 99 % Partikel ≤ 39 µm ≥ 95 %
Betamethasonvalerat, mikronisiert Partikel ≤ 30 μm ≥ 99 % Partikel ≤ 15 μm ≥ 95 % Partikel ≤ 10 μm ≥ 90 %
Die genannten Korngrößen werden von den jeweiligen Lieferanten auf den Zertifikaten veröffentlicht oder auf Nachfrage mitgeteilt. Die Werte differieren chargenabhängig.

Nachdem sie ­gemeinsam im NRF nachgelesen haben und die verordnete Konzentration von Betamethason­valerat genau bei 100 Milligramm liegt, verfassen sie ­folgende Herstellungsanweisung: Mit Glycerol 85 % ist eine konzentrierte Suspension (1 Teil + 2 Teile) herzustellen. Nach sorgfältigem Verreiben wird mit weiteren 2 Teilen Glycerol 85 % verdünnt. Diese 1+4-Mischung, also circa 500 Milligramm, wird beim Verstreichen an der Schalenwand auf Abwesenheit von Agglomeraten geprüft. Herstellungsgerät ist eine Metall- oder Glasschale, da sich weiße ­Agglomerate im Kontrast besser erkennen lassen. Dem agglomeratfreiem Ansatz wird die hydrophile Salicylsäureverreibung der Firma apomix® zu­gefügt und sorgfältig ­unter mehrma­ligem Abschaben gemischt. Anschließend ist mit der Grundlage auf 100­ Gramm zu ergänzen. Das muss nicht zwingend in mehreren Anteilen erfolgen. Kritisch ist ein zu frühes Abschaben beim Anreiben, da häufig Wirkstoffverluste entstehen.

Als weitere Inprozessprüfung entscheidet sich die PTA für die soge­nannte Objektträgermethode (DAC Probe 12: Inprozesskontrolle Nr. 5). Dabei wird etwas Creme von Problemstellen wie Pistillkopf oder Schalenboden mit Druck zwischen zwei Glasplatten ohne Scherbewegung so gedrückt, dass die Probe durchscheinend wird. Gegen einen dunklen Hintergrund werden Feststoffagglomerate als helle, gegen eine Lichtquelle dagegen als dunkle Flecke oder Punkte sichtbar. Eingearbeitete Luftblasen, die sowohl wegen des Mikrobengehaltes das Konservierungsmittel schneller verbrauchen als auch oxidative Vorgänge ermöglichen, sind so ebenfalls leicht erkennbar.

Geeignete Verpackung

Die PTA-Praktikantin stellt die Rezeptur nach Freigabe durch die Apothekerin – wie oben beschrieben – her und dokumentiert die Einwaage sowie die Ergebnisse der Inprozessprüfungen. Sowohl für das Wirkstoffkonzentrat als auch für die mikronisierte Substanz wurde der Einwaagekorrekturfaktor berücksichtigt. Als Primärverpackung wählt sie die Spenderdose und verschließt diese sehr sorgfältig, denn sonst verliert die Creme während ihrer Lagerung Wasser durch Verdunstungseffekte. Nachdem beim Dermatologen die Gebrauchsanweisung erfragt wurde, versieht sie das Etikett mit allen von der Apothekenbetriebsordnung geforderten Angaben und befestigt es mit einem breiten Klebeband auf der Dose. Wegen der Gefahr der Umkristallisation der Salicylsäure, der oxidativen Zersetzung der Sorbinsäure, der Hydrolyse und Isomerisierung des Esters ist die Haltbarkeit auf sechs Monate beschränkt. Unter Berücksichtigung der Anwendungsdauer von bis zu vier Wochen ist die Haltbarkeit also kein Problem. Nach Durchsicht der Dokumente, visueller Kontrolle der Creme und Überprüfung der Beschriftung gibt die Apothekerin die Rezeptur zur Abgabe frei. /