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Sichelzellkrankheit

Importierter Gendefekt

24.11.2017  10:28 Uhr

Von Edith Schettler / Der Austausch einer einzelnen Aminosäure im Beta-Hämoglobin hat für die betroffenen Patienten mit Sichelzellkrankheit lebenslange Folgen. Die Erkrankung hat lediglich einen Vorteil: Träger des Gendefekts erkranken seltener an Malaria.

Die Sichelzellkrankheit kommt ursprünglich in Deutschland nicht vor. Einwanderer aus den Endemiegebieten, beispielsweise aus dem Nahen Osten und den Ländern des afrikanischen Malaria­gürtels, brachten sie erstmals in den 1950er-Jahren mit in ihre neue Heimat. Die genetische Durchmischung mit der einheimischen Bevölkerung führte dazu, dass zurzeit etwa 3000 Patienten mit einer Sichelzellkrankheit in der Bundesrepublik regis­triert sind. Bei den meisten von ihnen handelt es sich immer noch um Migran­ten oder ihre Nachkommen. Damit zählt die Krankheit hierzulande zu den seltenen Erkrankungen. In ihren Herkunftsländern ist sie jedoch die häufigste Erbkrankheit und jährlich versterben etwa 250.000 Kinder daran. In Europa und den USA erreichen aufgrund der guten medizinischen Versorgung 85 bis 90 Prozent der Patienten das Erwachsenenalter bei einer Lebenserwartung von etwas über 50 Jahren.

Bei einer Sichelzellanämie verformen sich die Erythrozyten sichelartig. Unter dem Mikroskop ist das klar erkennbar. Ein Defekt in der β-Kette des roten Blutfarbstoffs Hämoglobin verursacht eine Fehlfaltung des Proteins. Diese Variante des Hämoglobins trägt die Bezeichnung Sichelzellhämoglobin oder Hämoglobin S (HbS). Dieser irreguläre rote Blutfarbstoff polymerisiert, wenn er seinen Sauerstoff abgegeben hat. Dadurch verformen sich die ursprünglich runden, glatten, weichen und gut im Blutstrom beweglichen roten Blutkörperchen zu spitzen, harten und langen Zellen. Ihr Aussehen brachte ihnen den Namen Sichelzellen ein. Diese verformten Erythrozyten haben es schwerer, schmale Blutgefäße zu passieren. Sie bleiben stecken und platzen auf. So entsteht ein Sauerstoffmangel, und in Folge des modifizierten Transportproteins versteifen sich die Zellen und verschließen sich häufig auch die Kapillaren. Zudem liegt die Lebenszeit der mit HbS beladenen Ery­throzyten gegenüber den Zellen mit HbA, dem normalen Blutfarbstoff, niedriger. Die Sichelzellkrankheit ist die erste Erbkrankheit, deren molekulargenetische Ursache ermittelt werden konnte.

Bereits im Jahr 1948 erkannte der US-amerikanische Chemiker und zweifache Nobelpreisträger Linus Pauling (1901–1994), dass der Austausch einer Aminosäure im Hämoglobin die Krankheit verursacht. Im Jahr 1957 beschrieb der deutsch-amerikanische Biologe Vernon Martin Ingram (1924–2006) den zugrundeliegenden genetischen Defekt. Eine Punktmutation im β-Globinkomplex des Chromosoms elf führt in der Position der sechsten Aminosäure der β-Kette des Hämoglobins zu einem Ersatz der Aminosäure Glutaminsäure durch Valin. Diese Mutation wird autosomal-rezessiv auf die Nachkommen vererbt.

Die Krankheit tritt also nur dann auf, wenn beide Eltern das defekte Gen tragen. Die Kinder eines gesunden Elternteiles und eines Sichelzell­patienten erkranken selbst nicht, geben als heterozygote Träger die Muta­tion jedoch an ihre Nachkommen weiter. Merkmalsträger bilden über 50 Prozent normalen roten Blutfarbstoff (HbA) und zusätzlich den veränderten Blutfarbstoff HbS (Abkürzung dafür: HbAS). Allerdings bildet sich auch bei ihnen unter starkem Sauerstoffmangel, wie in einer Notfallsituation im Rahmen einer Operation, die Sichelform der HbS-tragenden Erythrozyten aus. Das kann die Organdurchblutung während einer Operation beeinträchtigen, aber auch während starker sportlicher Belastung oder dem Aufenthalt in großen Höhen.

Die Sichelzellmutation entstand innerhalb Afrikas mindestens dreimal und mindestens einmal in Asien unabhängig voneinander und breitete sich ausgehend vom Äquator nach allen Richtungen aus. Heute liegen die Endemiegebiete im Subsaharagebiet, im östlichen Mittelmeerraum (Griechenland, Süditalien, Türkei), im Mittleren Osten (Libanon, Syrien, Iran, Irak, Arabische Halbinsel), Asien (Indien, Afghanistan, Pakistan), Nord- und Südamerika.

Genetischer Schutz vor Malaria

In Äquatorialafrika sind 25 bis 40 Prozent der Bevölkerung heterozygote Merkmalsträger der Sichelzellkrankheit. Mit dem Abstand zum Äquator nimmt die Häufigkeit des Gen­defekts deutlich ab. So tragen nur zwischen 5 und 10 Prozent der schwarzen Bevölkerung Amerikas ein mutiertes Gen. Dieses Phänomen lässt sich dadurch erklären, dass heterozygote Merkmalsträger eine relative Resistenz gegen Malaria besitzen. Diese Tropenkrankheit wird durch einzellige Parasiten, die Plasmodien, hervorgerufen. Plasmodien befallen unter anderem die Erythrozyten und nutzen sie für einen Zwischenschritt in ihrer Vermehrung, die Bildung der so genannten Blut­schizonten. Diese lassen die Erythro­zyten platzen und setzen Toxine frei, die die klassischen Fieberschübe verursachen und zum Tod des Malaria­patienten führen können. In roten Blutzellen mit dem irregulären Farbstoff HbS können sich die Plasmodien vermutlich nicht weiter vermehren, so dass die Reproduktionskette unterbrochen wird. Die Fieberschübe bleiben aus, und die Überlebensrate nach der Infektion steigt deutlich an. Dieser Umstand verschafft den Merkmalsträgern in Malariagebieten einen deutlichen Selektionsvorteil. Außerhalb der Malariagebiete, in gemäßigten Breiten, besteht dieser Vorteil nicht, so dass der Anteil Betroffener an der Gesamtbevölkerung geringer ausfällt.

Bis zum sechsten Lebensmonat sind die erkrankten Kinder noch durch das fetale Hämoglobin (HbF) geschützt, danach entwickeln sie die ersten Symp­tome der Sichelzellkrankheit. Die Patienten leiden an einer chronischen ­hämolytischen Anämie, da ihre Erythrozyten bereits nach zehn bis zwölf Tagen abgebaut werden. Bei gesunden roten Blutzellen dauert das 120 Tage. Die Anämie äußert sich in Müdigkeit und einer geringeren körperlichen Belastbarkeit. Sie löst im roten Knochenmark, dem Ort der Blutbildung, eine Dauerstimulation aus, da der Hb-Wert ständig zu niedrig ist.

Sichelzellkrise gefährlich und belastend

Das akute Krankheitsgeschehen findet während einer Sichelzellkrise statt, wobei die Symptome alle Organe betreffen können. In einer solchen Krise verschließen sich Blutgefäße durch verformte Erythrozyten. Auslöser können Infektionen, eine Dehydratation, Sauerstoffmangel oder Medikamente sein. Am häufigsten spüren die Betroffenen starke Knochenschmerzen. Diese entstehen durch Mikroinfarkte im Knochenmark als Folge einer Verstopfung der versorgenden Arterien mit Sichelzellen. Knochenmarkzellen sterben ab, und es entstehen Ödeme, die einen so hohen Druck im Inneren des Knochens verursachen, dass sich sein Volumen vergrößert. Die folgende starke Dehnung vermittelt den zahlreich im Periost enthaltenen Nervenfasern einen heftigen Schmerzreiz. Bei Kindern unter drei Jahren sind häufig Hände und Füße betroffen, die Schwellungen zeigen sich dann deutlich. Ältere Kinder leiden unter Schmerzen in Armen und Beinen. Erwachsene klagen über Schmerzen im Rücken und Becken, in den Rippen und im Brustbein, die häufig auch chronisch sind. Im Durchschnitt erleiden die Patienten ein bis zwei Sichelzellkrisen im Jahr. Jede davon kann tödlich verlaufen. Besonders gefürchtet sind Schlaganfälle, Mikroinfarkte der Lunge und das so genannte akute Abdomen. Damit bezeichnen Mediziner starke Schmerzen im Bauchraum, die mit lebensgefährlichen weiteren Symptomen einhergehen. Kleinkinder erleiden häufiger eine Milz­sequestration. Dabei versackt ein großer Teil des Blutes in der Milz und führt zu einem bedrohlichen Volumen­mangel.

Wiederholte Sichelzellkrisen schädigen die Organe dauerhaft. Eine klassische Schädigung ist die so genannte Autosplenektomie, bei der die Milz durch wiederholte Infarkte ihre Abwehrfunktion gegen verkapselte Krankheitserreger verliert. Vor allem Säuglinge und Kleinkinder sind dann durch Infektionen besonders gefährdet.

So verursachen zum Beispiel Pneumo­kokken bei ihnen eine lebensbedrohliche Meningitis oder sonst harmlose Parvoviren eine gefährliche Blutarmut, die so genannte aplastische Krise. Knochennekrosen, Niereninsuffizienz und Retinopathien sind weitere schwer wiegende Folgen der Krisen.

Stammzellen und Virusfähren

Bisher ist die allogene Stammzelltransplantation die einzige kurative Therapie. Sie war ursprünglich nur Kindern unter 16 Jahren vorbehalten. Seit einiger Zeit ist sie auch Erwachsenen gestattet, vorausgesetzt, es gibt einen geeigneten Spender in der Familie. Transplantationen von Fremdspenderzellen sind nach wie vor sehr risikobehaftet und werden in diesen Fällen grundsätzlich nicht vorgenommen.

Eine frühzeitige Therapie der Symptome während der Sichelzellkrise ist wichtig, um späteren Organschäden möglichst vorzubeugen. Bei Schmerzkrisen sind eine erhöhte Flüssigkeits­zufuhr und die Gabe von Analgetika Mittel der Wahl. Deren Einsatz richtet sich nach dem WHO-Stufenschema zur Schmerztherapie. So kommen für leichte Schmerzen Metamizol und Ibuprofen zum Einsatz, für mäßig starke Schmerzen zusätzlich Tramadol und für starke Schmerzen Morphin oder Hydromorphon in Kombination mit Metamizol oder Ibuprofen. Der Arzneistoff Hydroxycarba­mid (Siklos®) ist in der Lage, die Häufigkeit und Intensität der Sichelzellkrisen zu verringern. Er steigert die Produktion des protektiven HbF, sorgt für eine bessere Hydrierung der Erythrozyten, eine Gefäßerweiterung durch eine gesteigerte NO-Synthese sowie für eine Verminderung der proinflammatorisch wirkenden Leukozyten. Wegen seiner starken Nebenwirkungen darf das Medikament nur unter engmaschiger Kontrolle verordnet werden. Für Frauen gilt eine konsequente Antikonzeption, da eine teratogene Wirkung möglich ist.

Mindestens bis zu einem Alter von fünf Jahren erhalten die Kinder wegen ihres geschwächten Immunsystems eine Antibiotikaprophylaxe mit Penicillin. Bereits im Säuglingsalter beginnt eine möglichst umfassende Impfung. Die Eltern müssen auf strenge Hygiene achten, ihrem Kind immer reichlich zu trinken geben und es vor Kälte schützen. Damit minimieren sie die Auslöser einer Sichelzellkrise.

Den Patienten könnte künftig auch eine Gentherapie helfen. Forscher benutzen dafür Lentiviren, eine Variante von Retroviren, um die genetische Information für eine korrekte Version des Gens in den Zellen des Knochenmarks abzulegen. Nach einer Zerstörung des Knochenmarks erfolgt dann eine Be­siedelung mit neuen modifizierten Stammzellen, die reguläres Hämoglobin bilden. Unabhängig davon laufen Forschungen zur Herstellung von synthetischem Hämoglobin. Größere Studien zur Wirksamkeit der neuen Therapien stehen noch aus. /