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Morbus Gaucher

Enzymmangel mit Folgen

10.12.2018
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Von Carina Steyer / Als lysosomale Speicherkrankheiten bezeichnen Mediziner eine Gruppe von Stoffwechsel­erkrankungen, bei denen den Patienten wichtige Enzyme im Lysosom der Zelle fehlen. Eine von ihnen ist Morbus Gaucher, eine komplexe Fettstoffwechselstörung.

Lysosomale Speicherkrankheiten sind selten. Sie treten bei einer von 7000 bis 8000 Lebendgeburten auf. Der Begriff umfasst etwa 50 verschiedene Krankheiten. Morbus Gaucher ist mit einer Prävalenz von 1:100 000 in der Gesamtbevölkerung eine der häufigsten lysosomalen Speicherkrankheiten. Schätzungen zufolge gibt es weltweit circa 10 000 Gaucher-Patienten, in Deutschland sind rund 350 erfasst.

Zellen speichern Lipide

Menschen mit Morbus Gaucher fehlt das Enzym ß-Glucocerebrosidase, das für den Abbau eines Stoffwechselzwischen­produktes, des Lipidmoleküls Glucocere­brosid, verantwortlich ist. Glucocerebrosid entsteht beim Abbau von Erythrozyten und Leukozyten und wird bei gesunden Menschen im Lysosom, dem »Magen der Zelle«, in Ceramid und Glucose aufgespalten. Fehlt das spaltende Enzym, kommt es zu einer Anreicherung von Glucocerebrosiden im Lysosom. Bei Morbus­ Gaucher findet diese Anreicherung vor allem in einem bestimmten Zelltyp des Immunsystems, den Makrophagen (»Fresszellen«), statt. Je mehr Glucocerebrosid im Lysosom eines Makro­phagen abgelagert wird, umso größer wird dieser. Mediziner sprechen nun von Gaucher-Zellen, die in großen Ansammlungen vor allem in der Leber, der Milz und im Knochenmark gefunden werden können. In seltenen Fällen sind auch das Nervensystem, die Lunge, das Herz oder die Nieren betroffen.

Das Fehlen eines Enzyms verursacht bei Morbus Gaucher ein komplexes Krankheitsbild, das in Abhängigkeit von der Beeinträchtigung des Nervensystems in die beiden Hauptformen neurologisch und nicht-neurologisch unterteilt wird. Bis zu 95 Prozent der Patienten haben eine nicht-neurologische Form, bei der sich Gaucher-Zellen nur in Leber, Milz und Knochenmark ablagern.

Typisch für diesen Krankheitstyp ist eine Vielzahl an Symptomen (siehe Kasten). Diese können in Kombination, aber auch einzeln und in unterschied­lichem Ausmaß in Erscheinung treten. Bei etwa der Hälfte der Patienten wird die Erkrankung vor dem zehnten Lebens­jahr diagnostiziert, bei der anderen Hälfte erst im Erwachsenenalter. Darüber hinaus vermuten Experten eine hohe Dunkelziffer an Patienten, bei denen die Symptome so schwach ausgeprägt sind, dass sie nicht als störend­ empfunden werden.

Der Nachweis eines Morbus Gaucher­ erfolgt mit einem Bluttest, bei dem die Aktivität der ß-Glucocerebrosidase gemessen wird. Obwohl das vergleichsweise einfach ist, haben viele Patienten einen langen Diagnoseweg hinter sich. Denn zahlreiche Symptome kommen auch bei Krankheiten vor, die wesentlich häufiger sind, oder Symptomkombinationen werden nicht als solche erkannt.

Symptome des nicht-neurologischen Morbus Gaucher

Milz

95 Prozent der Patienten haben eine teilweise bis zu 25-fach vergrößerte Milz, die Oberbauchbeschwerden und Komplikationen wie einen Milzinfarkt verursachen kann. Der Abbau von Erythrozyten, Leukozyten und Thrombozyten erfolgt beschleunigt. Die Patienten entwickeln eine An­ämie mit Müdigkeit, Leistungsminderung und Konzentrationsschwäche. Betroffenen Kindern kann die Energie zum Spielen fehlen. Durch den Mangel an Thrombozyten besteht eine erhöhte Blutungsneigung, die sich häufig durch verstärktes Zahnfleisch- und Nasenbluten, eine ausgeprägte und verlängerte Regel­blutung sowie leichtes und häufiges Entstehen von blauen Flecken­ zeigt. Der Leukozytenmangel macht sich durch eine erhöhte Infektanfälligkeit bemerkbar.

Leber

Mehr als 80 Prozent der Patienten haben eine vergrößerte Leber. Das Organ kann bis auf die doppelte Größe­ anschwellen und Oberbauchbeschwerden verursachen. Die Entwicklung von Fibrosen und eventuell Zirrhosen ist aber selten. Bei gleichzeitiger Milzvergrößerung kann die Ausdehnung der Lunge behindert werden, sodass Kurzatmigkeit auftritt. Zudem können die vergrößerten Organe auf Magen und Darm drücken, wodurch ein schnelleres Sättigungsgefühl eintritt.

Knochen

Bei 80 Prozent der Patienten kommt es zu einer Knochenbeteiligung mit Deformitäten, Osteopenie (die zu Frakturen oder Wirbelkompressionen führen kann), Knocheninfarkten und Knochennekrosen. Sie schränken die Beweglichkeit der Betroffenen ein und verursachen Schmerzen.

Wachstum und Pubertät

Bei Kindern ist das Wachstum ver­zögert und die Pubertät tritt ver­spätet ein.

Lebenslange Therapie

Für die nicht-neurologische Form der Gaucher-Krankheit stehen derzeit zwei verschiedene Therapieansätze – die Enzym­ersatztherapie und die Substratreduktionstherapie – zur Verfügung. In der Enzymersatztherapie wird das fehlende­ Enzym ß-Glucocerebrosidase durch ein funktionales Enzym ersetzt. Zur Verfügung stehen die Wirkstoffe Imiglucerase und Velaglucerase, die intravenös verabreicht werden. Da das zugeführte Enzym vom Körper verstoffwechselt wird, ist eine regel­mäßige (alle zwei Wochen) und lebenslange Therapie notwendig.

Ein anderes Prinzip verfolgt die Subs­tratreduktionstherapie. Hier wird die Bildung des Stoffwechselzwischen­produktes Glucocerebrosid gehemmt. Auch die Substratreduktionstherapie ist lebenslang notwendig, allerdings können die Wirkstoffe oral in Kapselform angewendet werden: ein wesentlicher Vorteil für die Patienten, die sich teils lange Anfahrtswege und den Zeitaufwand für die Infusion ersparen können­. Zur Verfügung stehen für erwach­sene Patienten die beiden Wirkstoffe­ Miglustat und Eliglustat. Während Miglustat nur für die Behandlung von Patienten verwendet werden darf, für die eine Enzymersatztherapie nicht infrage kommt, besteht diese Einschränkung bei Eliglustat nicht.

Seltene Formen

Im Gegensatz zur nicht-neurologischen Form sind die neurologischen Typen der Gaucher-Krankheit sehr selten. Allen­ gemein ist, dass die Ablagerung der lipidspeichernden Gaucher-Zellen im zentralen Nervensystem derzeit nicht ursächlich behandelbar ist. Ärzte unterscheiden nach dem Alter der Patien­ten drei verschiedene Typen.

Von der akuten neurologischen Form sind Babys betroffen. Sie kann bei etwa 1 Prozent der Patienten nach­gewiesen werden, schreitet schnell fort und führt meist noch vor dem zweiten Geburtstag zum Tod. Erste Anzeichen sind eine gleichzeitige Vergrößerung von Leber und Milz, Augenmuskel­lähmung oder beidseitiges Schielen, Beeinträchtigung der Zungen-, Schlund- und Kehlkopfmuskeln, fortschreitende Spastik und Dystonien. Später kommen eine myoklonische Epilepsie, die auf Antikonvulsiva nicht anspricht, und therapieresistente Infektionen hinzu.

Mit weniger als 1 Prozent der Fälle ist die fetale Form noch seltener. Betroffene Feten fallen im Ultraschall durch ein ausgeprägtes Ödem im Unterhaut­zellgewebe und eine Vergrößerung von Leber und Milz auf. Zudem treten Verhornungsstörungen, Gelenksteife und ein Mangel an Thrombozyten auf. Sie versterben entweder bereits im Mutterleib oder kurz nach ihrer Geburt.

Etwa 5 Prozent der Patienten erkranken an der sogenannten sub­akuten neurologischen Form. Dabei lagern­ sich Gaucher-Zellen sowohl im Nervensystem als auch in Leber, Milz und Knochenmark ab. Die Folge ist eine Kombination der zahlreichen Symptome des nicht-neurologischen Morbus Gaucher mit einer Beeinträchtigung des Nervensystems. Typischerweise beginnen die neurologischen Auffälligkeiten in der Kindheit oder Adoleszenz, schreiten langsamer voran als bei den anderen beiden neurologischen Formen und können in ihrer Ausprägung variieren. Obwohl auch die subakute neurologische Form fortschreitet, gibt es heute mit der Enzymersatztherapie eine Möglichkeit, die Krankheit zu­mindest zu verzögern.

Genetische Beratung

Die Ursache der Gaucher-Krankheit ist eine Mutation im sogenannten GBA-Gen. Die Vererbung erfolgt autosomal-rezessiv. Damit ein Kind erkrankt, müssen beide Eltern Träger des veränderten Gens sein. Nach dem Auftreten einer der neurologischen Formen empfehlen Experten Eltern mit weiterem Kinderwunsch, eine genetische Beratung in Anspruch zu nehmen. Es besteht auch die Möglichkeit, in einer Folgeschwangerschaft das Ungeborene auf die Gaucher-Krankheit zu testen. Im Rahmen einer Chorionzottenbiopsie wird zwischen­ der zehnten und zwölften Schwangerschaftswoche die Aktivität der ß-Glucocerebrosidase bestimmt. /