Ausgangsstoffe als Qualitätsmarker

Ein entscheidender Faktor für die Qualität eines Rezepturarzneimittels ist neben dem Herstellungsprozess die Qualität der verwendeten Ausgangsstoffe. Das Arzneimittelgesetz (AMG) schreibt vor, dass Stoffe, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden, den »anerkannten pharmazeutischen Regeln« entsprechen müssen. Damit sind in erster Linie die Vorschriften und Monographien der Arzneibücher gemeint – in Deutschland vor allem das Europäische Arzneibuch (European Pharmacopoeia, Ph. Eur.), das Deutsche Arzneibuch (DAB) und das Homöopathische Arzneibuch (HAB). Die Apotheke ist selbst dafür verantwortlich, dass die verwendeten Ausgangsstoffe eine »ordnungsgemäße Qualität« aufweisen. Vorgaben dazu finden sich in den Paragraphen 6 und 11 ApBetrO. Grundsätzlich empfiehlt es sich, die Lieferanten von Ausgangsstoffen zu bewerten und zu qualifizieren.

Ein Ausgangsstoff durchläuft in der Apotheke verschiedene Stationen. Erster Schritt ist die Wareneingangskontrolle: Stimmen die Angaben auf dem Lieferschein mit den Bestelldaten und den Angaben auf dem Gebinde überein? Dem Ausgangsstoff müssen zudem ein Prüfzertifikat und, wenn es sich um einen Gefahrstoff handelt, ein Sicherheitsdatenblatt beiliegen. In einigen Fällen sind die Dokumente auf der Website des Herstellers oder Lieferanten hinterlegt und können unter Eingabe der Charge heruntergeladen werden. Solange ein Ausgangsstoff ungeprüft oder noch nicht freigegeben ist, wird er in einem abgesonderten Bereich (Quarantänebereich) aufbewahrt. Das stellt sicher, dass der Stoff nicht versehentlich in einem Rezepturarzneimittel verarbeitet wird.

Es folgen Eingangsprüfung, Probenziehung und die Erstellung des Prüfprotokolls. Das Protokoll und das Etikett des Ausgangsstoffes werden mit einer internen Prüfnummer versehen, um eine eindeutige Zuordnung zu ermöglichen. Die Eingangsprüfung teilt sich auf in die Kontrolle des Prüfzertifikats und die praktische Identifizierung des Ausgangsstoffs. Ist ein valides Prüfzertifikat vorhanden, reicht es, die Identität der Substanz festzustellen – in öffentlichen Apotheken ist das der Regelfall. Für die Prüfung werden Monographien oder anerkannte Prüfverfahren herangezogen.

Ist die Identität erfolgreich bestätigt, legen PTA oder Apotheker die Verwendbarkeitsfrist oder das Nachprüfdatum fest und nehmen, wenn nötig, weitere Schritte vor, wie die Gefahrstoffeinstufung oder die Berechnung des Einwaagekorrekturfaktors. Im letzten Schritt gibt ein Apotheker den Ausgangsstoff durch Unterschrift des Prüfprotokolls frei. Hat die Prüfung Qualitätsmängel offenbart, wird die Ware gesperrt und es werden weitere Maßnahmen eingeleitet, zum Beispiel eine Meldung an die Arzneimittelkommission der Deutschen Apotheker (AMK).

Bei der Kontrolle des Prüfzertifikats sind drei Aspekte wichtig: Gültigkeit, Plausibilität und Vollständigkeit. Die Anforderungen finden sich in § 6 Abs. 3 ApBetrO. Demnach muss ersichtlich sein, dass der Ausgangsstoff nach den anerkannten pharmazeutischen Regeln geprüft worden ist und die erforderliche Qualität hat. Kontrollieren können PTA und Apotheker das, indem sie die aufgeführten Kriterien und Werte mit der aktuellen Monographie vergleichen.

Welche Angaben ein Prüfzertifikat im Detail enthalten sollte, listet die Leitlinie »Prüfung und Lagerung der Ausgangsstoffe« der Bundesapothekerkammer (BAK) auf:

• Bezeichnung des Ausgangsstoffes nach Arzneibuch oder Synonymverzeichnis
• Chargenbezeichnung (übereinstimmend mit der auf dem Gefäß angegebenen)
• Angewandte Prüfvorschrift oder angewandtes Verfahren sowie die Arzneibuchfassung und -methode
• Prüfergebnisse und Angabe der erforderlichen Qualität (Akzeptanzkriterien)
• Angabe, dass der Ausgangsstoff nach den anerkannten pharmazeutischen Regeln geprüft worden ist und die erforderliche Qualität hat
• Datum der Prüfung
• Name des für die Prüfung Verantwortlichen (vorzugsweise die sachkundige Person des Betriebs)
• Autorisierte Institution oder autorisierter Funktionsbereich des für die Prüfung Verantwortlichen
• Angabe, ob das Prüfprotokoll von einer nach §§ 6 und 11 ApBetrO autorisierten Stelle ausgestellt worden ist (Betrieb mit Herstellungserlaubnis nach § 13 AMG oder Herstellungserlaubnis im EU-Raum, Sachverständige nach § 65 Abs. 4 AMG oder andere Apotheken)
• Gegebenenfalls Angabe über die GMP-konforme Herstellung eines Wirkstoffs
• Gegebenenfalls Angabe der Übereinstimmung mit den »Allgemeinen Monographien und Allgemeinen Texten« des Europäischen Arzneibuchs (unter anderem durchgeführte Prüfung auf Restlösungsmittel-Konzentration und Schwermetalle)

Außerdem sollten das Verfallsdatum und die Lagerbedingungen angegeben sein.

Ein typisches Anzeichen dafür, dass ein Prüfzertifikat nicht valide ist, ist laut Christian Diaz Flores, Mitarbeiter des Prüflaboratoriums des DAC beim DAC/NRF (Deutscher Arzneimittel-Codex/Neues Rezeptur-Formularium), »das Fehlen wichtiger Angaben wie fehlende oder nicht ausreichende Angaben der Prüfparameter«. Bei Unsicherheit empfiehlt der Apotheker einen Blick in die »Tabellen für die Rezeptur« des DAC/NRF: »Das praktische kleine Heft enthält eine Auflistung an Anforderungen, die ein Prüfzertifikat erfüllen sollte.«

Das Prüfzertifikat ist Teil des Prüfprotokolls und muss mit diesem zusammen aufbewahrt werden. Das ist auch in elektronischer Form möglich, wenn die Bedingungen in § 22 Abs. 2 ApBetrO eingehalten werden. 

Substanzen, die als Wirkstoff (auch »aktiver pharmazeutischer Inhaltsstoff« oder API genannt) verwendet werden, müssen GMP-konform hergestellt sein – das Prüfzertifikat soll einen Hinweis darauf enthalten. Für die in Rezeptur- und Defekturarzneimitteln eingesetzten Hilfsstoffe wird dies nicht explizit gefordert. Eine Sonderstellung nehmen pharmazeutische Zwischenprodukte wie Dermatika-Grundlagen oder Kapselfüllmittel ein: Diese sollten laut BAK-Leitlinie den GMP-Maßgaben entsprechen. »Generell sollten Zwischenprodukte wie Basiscreme DAC, die vorgefertigt bezogen werden können, die höchstmögliche Qualität aufweisen und ebenfalls GMP-konform hergestellt sein. Als Mindestmaß sollten jedoch zur Herstellung Ausgangsstoffe in Arzneibuchqualität verwendet werden«, erklärt Diaz Flores.

Nur wenn das Prüfzertifikat valide ist, kann auf eine Komplettprüfung (Identität, Gehalt, Reinheit) verzichtet werden. In der Apotheke wird dann mindestens die Identität mit zwei voneinander unabhängigen Verfahren festgestellt. Ist ein Stoff mittels IR-Spektroskopie geprüft, kann gegebenenfalls auf die zweite Prüfung verzichtet werden.

Die Identitätsprüfung dient dazu, mit hinreichender Sicherheit festzustellen, dass Beschriftung und Inhalt des Gefäßes übereinstimmen. Grundlage sind die Prüfvorschriften der Arzneibücher (in der Regel Ph. Eur., DAB, HAB). Die Monographien enthalten oft zwei Identifikationsreihen, wobei die erste sich an Hersteller und Lieferanten richtet und die zweite an Offizin- und Krankenhausapotheken. Die Identifizierung anhand der zweiten Reihe ist erlaubt, wenn der Hersteller oder Lieferant den Ausgangsstoff bereits monographiekonform geprüft hat und ein chargenbezogenes Prüfzertifikat mit dem Ergebnis vorliegt.

Enthalten die Arzneibücher keine Vorschrift zum Stoff oder sind die Prüfungen nicht mit der üblichen Laborausstattung oder nur mit sehr großem Aufwand durchführbar, können Apotheken auf alternative Prüfmethoden wie im DAC/NRF zurückgreifen. Voraussetzung ist, dass die gleichen Ergebnisse erzielt werden wie mit den Methoden des Arzneibuchs. Außerdem muss ein Prüfzertifikat nach § 6 Abs. 3 ApBetrO vorliegen. »Die Alternative Identifizierung bietet anerkannte Prüfmethoden auf dem Niveau der zweiten Identifikationsreihe des Arzneibuchs (Ph. Eur., DAB, HAB)«, sagt Diaz Flores. »Das heißt konkret, dass Apotheken die Alternative Identifizierung anwenden können, wenn es zu dem Ausgangsstoff keine zweite Prüfreihe gibt oder eine weitere Prüfmethode notwendig ist. Gründe könnten zum Beispiel die Nichtlieferbarkeit von Reagenzien oder das Nichtvorhandensein von Geräten sein. Wichtig zu beachten ist, dass alle Prüfungen der jeweiligen Alternativen Identifizierung durchzuführen sind, wenn keine anderen Angaben vorhanden sind, um den Ausgangsstoff vollständig zu identifizieren.« DAC/NRF enthält einfache instrumentelle Verfahren wie die Bestimmung von Mischschmelzpunkt oder Brechungsindex.

Gibt es keine Prüfvorschrift für einen Stoff, kann gegebenenfalls auf die Prüfanweisung eines Herstellers zurückgegriffen werden – sofern sie den Vorgaben im Kapitel »Allgemeine Vorschriften« des Ph. Eur. entspricht und grundsätzlich geeignet ist, die ordnungsgemäße Qualität festzustellen.

Die Verwendbarkeitsfrist entspricht dem Zeitraum, in dem ein Ausgangsstoff in Rezeptur- und Defekturarzneimitteln verarbeitet werden kann und beginnt mit dem ersten Öffnen des Gefäßes. Sie muss festgelegt werden, weil die vom Hersteller angegebene Laufzeit oder Haltbarkeit sich nur auf das geschlossene Gefäß bezieht. Zu beachten ist, dass die Verwendbarkeitsfrist die Laufzeitangabe des Herstellers nicht überschreiten darf. »Zum Festlegen der Verwendbarkeitsfrist können Herstellerangaben verwendet werden. Liegen keine Daten vom Hersteller vor, bietet die DAC-Anlage I eine große Anzahl an Daten in tabellarischer Form«, erläutert Diaz Flores. Die Verwendbarkeitsfristen der wichtigsten Dermatika-Grundlagen sind zudem in den »Tabellen für die Rezeptur« zusammengefasst. Auch die Monographien von Standardzulassungen können Auskunft über Verwendbarkeitsfristen geben.

Oft kommt die Frage auf, ob die Verwendbarkeitsfrist von Ausgangsstoffen die Aufbrauchfrist der Rezepturarzneimittel begrenzt. Dazu heißt es beim DAC/NRF: »Nach übereinstimmender Auffassung von DAC/NRF wird [..] die Aufbrauchfrist des Rezepturarzneimittels separat festgelegt und nicht an die ›Restzeit‹ bis zum Ablauf der Verwendbarkeitsfrist des Ausgangsstoffes angepasst.« Das heißt, die Benutzung ist bis zum letzten Tag der Verwendbarkeitsfrist möglich. Ob das im Einzelfall sinnvoll ist, muss die herstellende Person prüfen. Vorsicht ist zum Beispiel bei empfindlichen Ausgangsstoffen wie Tretinoin geboten, wenn sie am Ende ihrer Verwendbarkeitsfrist in einer Rezeptur mit langer Laufzeit verwendet werden sollen. Defekturarzneimittel sollten DAC/NRF zufolge möglichst immer mit frisch geöffneten Ausgangsstoffen hergestellt werden.

Ist die Verwendbarkeitsfrist abgelaufen, kann eine Nachprüfung die weitere Verwendung möglich machen. Grundlage ist die Arzneibuch-Monographie in der aktuellen Fassung. »Für eine Nachprüfung müssen alle veränderlichen Parameter der Ausgangsstoff-Monographie überprüft werden, ob diese noch den Spezifikationen entsprechen«, macht Diaz Flores deutlich. »Dazu zählt auch der Gehalt und in der Regel die (meisten) Reinheitsprüfungen. Wir empfehlen immer eine Nutzen-Aufwand-Analyse durchzuführen, meistens wird man diese Frage jedoch negativ beantworten.«

Auch für angebrochene Fertigarzneimittel muss die Verwendbarkeitsfrist festgelegt werden. Hierbei ist zu beachten, dass die Laufzeit des daraus hergestellten Rezeptur- und Defekturarzneimittels nicht das Verfallsdatum des Fertigarzneimittels überschreiten darf.

Im Zuge der Eingangsprüfung ist es empfehlenswert, direkt den oder die Einwaagekorrekturfaktoren zu berechnen, falls erforderlich. »Wirkstoffe sollten nach Möglichkeit immer faktorisiert werden, wenn die Arzneibuchspezifikation dies zulässt«, erklärt Dr. Stefanie Melhorn, Mitarbeiterin des Pharmazeutischen Laboratoriums des NRF beim DAC/NRF. »Der Faktor wird immer angewendet, wenn er ≥ 1 ist, beziehungsweise alternativ nach individueller Risiko-Beurteilung auch erst ab einer Gehaltsminderung von 2 Prozent (Faktor 1,02). Die frühere Regel, dass generell erst ab 2 Prozent Gehaltsminderung faktorisiert werden soll, haben wir vor einiger Zeit aufgehoben, da dieser Grenze im Grunde keine spezielle Datenbasis zugrunde lag und die Vorgabe insofern nicht schlüssig zu erklären war.« Der ermittelte Faktor sollte auf dem Gefäß und im Prüfprotokoll des Wirkstoffs vermerkt werden.

Informationen zur Einwaagekorrektur finden sich im DAC/NRF-Werk (Kapitel »Allgemeine Hinweise I.2.1.1.«). Auf der Website stellt DAC/NRF außerdem eine praktische Excel-Rechenhilfe zur Verfügung. Diese hilft auch dabei, weitere Einwaagekorrekturen stöchiometrisch zu ermitteln, zum Beispiel, wenn sich der verordnete Rezepturbestandteil und die verwendete Rezeptursubstanz hinsichtlich Salz, Kristallwassergehalt oder Teilstrukturen (Phosphor in Calciumglycerophosphat) unterscheiden. »Ein häufiger Fehler ist, dass der Wassergehalt oder Trocknungsverlust nicht berücksichtigt werden«, sagt Melhorn. «Der Gehalt wird nach Arzneibuch häufig auf die getrocknete Substanz bezogen. Da die Rezeptursubstanz in der Apotheke jedoch ungetrocknet ist, muss der Wassergehalt in die Berechnung mit einfließen.« Zu beachten ist der Apothekerin zufolge auch, dass die korrigierte Einwaage nicht auf dem Etikett des Rezepturarzneimittels angegeben wird. »Die Mehreinwaage dient ja nur dazu, einen Mindergehalt auszugleichen und den Soll-Gehalt zu erzielen.«