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Virale Hepatitis

B und D im Fokus

Bei der Behandlung der früher lebensbedrohlichen Hepatitis C wurden in den vergangenen Jahren enorme Fortschritte erzielt. Mehr als 95 Prozent der Patienten können heute geheilt werden. Anders sieht das bei den übrigen, von den Hepatitis-Viren A, B, D und E ausgelösten Leberentzündungen aus. Wissenschaftler legen ihren Fokus aktuell besonders darauf, Behandlungsmöglichkeiten für die beiden komplizierten Virustypen B und D zu finden.
Verena Arzbach
15.04.2019
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Es ist eine der größten Erfolgsgeschichten der Arzneimitteltherapie des vergangenen Jahrzehnts. Drohte Patienten mit chronischer Hepatitis-C-Infektion früher eine Leberzirrhose oder ein Leberzellkarzinom, ist es heute möglich, die Viruslast im Blut dauerhaft so weit zu senken, dass die Viren nicht mehr nachweisbar sind. Die Patienten gelten dann als geheilt. Möglich machen dies die sogenannten direkt antiviral wirksamen Agenzien (DAA).

Die Therapie mit den DAA ist für die Patienten außerdem deutlich weniger belastend als die frühere Standard-Therapie mit Interferonen. Die DAA sind direkt antiviral wirksam, das heißt, sie greifen virale Strukturen wie Enzyme (Proteasen oder Polymerasen) oder Proteine an und verhindern so die Replikation, also die Vermehrung, des Virus. Da sie so spezifisch nur Zielstrukturen in den Viren angreifen, sind sie viel besser verträglich als die früher zur Behandlung eingesetzten Arzneistoffe. Das erste DAA war die Substanz Sofosbuvir, die Ende 2013 in den USA beziehungsweise Anfang 2014 in der EU zugelassen wurde. Es handelt sich um einen NS5B-Inhibitor, der die viruseigene RNA-Polymerase NS5B hemmt. Das Enzym spielt eine wichtige Rolle bei der Replikation der Hepatitis-C-Viren (HCV).

Zunächst wurde Sofosbuvir noch standardmäßig mit dem Virustatikum Ribavirin und bei einigen Patienten auch mit einem Interferon kombiniert. Ein großer Nachteil dieser beiden Kombinationspartner sind jedoch die häufigen und teils heftigen Nebenwirkungen – bei mehr als 50 Prozent der Patienten traten unter der Standard-Therapie Grippe-ähnliche Symptome auf. Nach Sofosbuvir kamen nach und nach weitere DAA auf den Markt, die die Replikation und den Zusammenbau der Viren hemmen. Darunter sind NS5A-Hemmer (wie Ledipasvir, Velpatasvir) und Wirkstoffe, die die HCV-Protease hemmen (wie Glecaprevir, Voxilaprevir). Heute wird zur HCV-Therapie in der Regel eine Kombination aus verschiedenen DAA eingesetzt, die Heilungsraten liegen bei mehr als 90 Prozent. Dank der Kombinationen kann in den allermeisten Fällen auf Interferone verzichtet werden. Sie werden in den aktuellen Leitlinien nicht mehr zur Ersttherapie empfohlen, auch nicht, wenn bereits eine Leberzirrhose vorhanden ist. Auch Ribavirin ist nur noch in einigen Therapieregimen vertreten.

1000-Dollar-Pille

Die Innovationen haben auch ihren Preis, im wahrsten Sinne des Wortes. Zwar wurde das erste DAA Sofosbuvir (Sovaldi®) als Sensation gefeiert, allerdings musste Hersteller Gilead aufgrund der hohen Therapiekosten auch viel Kritik einstecken. Sovaldi wurde als »1000-Dollar-Pille« bekannt, da die Kosten bei der Markteinführung bei rund 1000 US-Dollar (damals etwa 700 Euro) pro Tablette lagen. 19.999 Euro kostete eine Dose mit 28 Tabletten, bei einer zwölfwöchigen Behandlung kam man damit pro Patient auf rund 60.000 Euro. Dazu kamen außerdem noch die Präparate, die zusätzlich zu Sofosbuvir eingenommen werden müssen. Die Kosten für die Behandlung beliefen sich so schnell auf bis zu 100.000 Euro pro Patient.

Inzwischen ist die Behandlung zumindest etwas preiswerter geworden. Mittlerweile gibt es einige DAA-Kombinationspräpate, etwa Harvoni® (Ledipasvir plus Sofosbuvir), Epclusa® (Veltapasvir plus Sofosbuvir) oder Vosevi® (Velpatasvir, Voxilaprevir und Sofosbuvir). Dennoch belaufen sich die Kosten für eine zwölfwöchige Therapie immer noch auf mehrere Zehntausend Euro.

Keine Heilung bei B

Eine ähnliche Erfolgsgeschichte wie bei der Behandlung der Hepatitis C ist bei der Hepatitis B nicht in Sicht. Hier wird eine Heilung auf absehbare Zeit nicht möglich sein, sind sich Experten einig. Grund ist eine Besonderheit des Virus, das die Behandlung erschwert: Beim Hepatitis-B-Virus (HBV) handelt es sich im Gegensatz zu den anderen Hepatitis-Viren, allesamt RNA-Viren, um ein DNA-Virus. Das bedeutet, die Virus-DNA kann in das Genom des Wirts integriert werden. Die Virus-DNA wird dann bei der Zellteilung des Wirtes weitergegeben und jede Zelle erhält virales Genom. Die Hepatitis B zählt zu den häufigsten Infektionskrankheiten überhaupt. Weltweit haben nach Schätzungen der Weltgesundheitsorganisation WHO etwa 2 Milliarden Menschen eine HBV-Infektion durchgemacht oder durchlaufen aktuell eine. Etwa 3 Prozent der Weltbevölkerung, circa 240 Millionen Menschen, sind chronisch mit HBV infiziert. Übertragen wird das Virus durch sexuellen Kontakt sowie durch Blut und seine Produkte. Besonders gefährdet sind Drogenkonsumenten, die Spritzen, Kanülen oder Röhrchen zum nasalen Konsum gemeinsam benutzen.

Bei einer akuten HBV-Infektion treten bei etwa zwei Drittel der Betroffenen keine oder nur milde grippeähnliche Symptome auf. Rund ein Drittel leidet etwa zwei bis drei Monate nach der Ansteckung unter Beschwerden wie Abgeschlagenheit, Appetitlosigkeit, Muskel- und Gelenkschmerzen, Oberbauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Hautveränderungen. Selten entwickelt sich eine Gelbsucht (Ikterus): Augen und Haut färben sich gelb, der Urin wird dunkler, der Kot heller.

Meist wird eine Hepatitis B jedoch nur per Zufall diagnostiziert, etwa wenn der Arzt bei einer Routineuntersuchung erhöhte Leberwerte feststellt.

Bei etwa 95 Prozent der Erwachsenen heilt die Infektion ohne Folgeschäden wieder vollständig aus. Die Betroffenen sind dann immun gegenüber dem Virus. Doch bei rund 5 Prozent wird die Infektion chronisch. Dann kann sich eine Leberentzündung mit fortschreitender Vernarbung des Gewebes entwickeln. Diese Leberfibrose kann im weiteren Verlauf zu Störungen der Leberfunktion und schließlich zur Leberzirrhose führen. Eine chronische Infektion mit dem Hepatitis B-Virus und eine Leberzirrhose erhöhen zudem das Risiko, an Leberzellkrebs zu erkranken.

Therapieziel bei einer chronischen HBV-Infektion ist es, das Virus dauerhaft unter die Kontrolle des Immunsystems zu bringen. Die Patienten werden dazu zum Beispiel mit Interferon-α oder einem Polymerase-Hemmer wie Entecavir oder Tenofovir behandelt. Wissenschaftler forschen aktuell an weiteren Therapiemöglichkeiten, um das Virus besser in den Griff zu bekommen und die Behandlung für den Patienten zu vereinfachen. In der Entwicklung befinden sich beispielsweise die sogenannten Kapsidinhibitoren, die die Freisetzung neuer Viren aus der Wirtszelle verhindern sollen. Im Gegensatz zu HCV gibt es eine Impfung gegen das Hepatitis-B-Virus. Neben einem monovalenten Impfstoff gegen Hepatitis B (Engerix-B®, HBVAXPRO®) ist auch eine Kombinationsvakzine verfügbar, die zusätzlich vor Hepatitis A schützt (Twinrix®). Die Ständige Impfkommission (STIKO) am Robert-Koch-Institut (RKI) empfiehlt die HBV-Impfung für alle Säuglinge und Kleinkinder. Zwar ist die Erkrankung bei ihnen selten, aber Säuglinge und Kleinkinder haben mit bis zu 90 Prozent ein extrem hohes Risiko, dass die Infektion bei ihnen chronisch verläuft. Für Kinder von Müttern mit einer chronischen Hepatitis B empfiehlt die STIKO sogar eine Impfung direkt nach der Geburt.

Im Erwachsenenalter sollten sich laut STIKO besonders gefährdete Personengruppen impfen lassen. Dazu zählen Personen mit bestimmten Erkrankungen, beispielsweise HIV-Infizierte und Dialysepatienten, und solche mit erhöhtem Expositionsrisiko, etwa Personal in medizinischen Einrichtungen, Ersthelfer und Personen mit Sexualverhalten mit hohem Infektionsrisiko. Studien zufolge reicht eine erfolgreiche Hepatitis-B-Grundimmunisierung im Erwachsenenalter aus, es sind in der Regel keine weiteren Auffrischimpfungen nötig. Nur bestimmten Patienten, etwa mit Immundefizienz, wird empfohlen, regelmäßig die Antikörpertiter kontrollieren zu lassen.

Schlechte Prognose bei D

Die Hepatitis D ist die Virushepatitis mit der schlechtesten Prognose. Das Hepatitis-D-Virus (auch Delta-Virus) ist unvollständig und allein nicht funktionstüchtig. Um sich vermehren zu können, benötigt es das Oberflächenprotein HBsAg des Hepatitis-B-Virus, das als Hülle genutzt wird. Die Hepatitis D kann also nur bei Patienten auftreten, die mit dem Hepatitis-B-Virus infiziert sind. Die Infektion erfolgt entweder gleichzeitig als Simultaninfektion oder nachträglich bei Menschen, die bereits mit Hepatitis B infiziert sind (Superinfektion).  Übertragen wird das Hepatitis-D-Virus über Kontakt mit infiziertem Blut oder bei sexuellen Kontakten. Eine akute Infektion äußert sich wie bei den anderen viralen Leberentzündungen nur unspezifisch. Es können leichte, grippeähnliche Symptome, heller Stuhl, dunkler Urin, Fieber oder ein Ikterus auftreten. Laut der Deutschen Leberstiftung gehen Schätzungen von weltweit 15 bis 25 Millionen Hepatitis-D-Infizierten aus, in Deutschland sollen etwa 30.000 Menschen betroffen sein.

Die zusätzliche Infektion mit dem Hepatitis-D-Virus kann die bestehende Hepatitis B deutlich verschlechtern, laut RKI führt sie in 70 bis 90 Prozent der Fälle zu einem schweren chronischen Verlauf. Dabei ist das Risiko einer fortgeschrittenen Zirrhose mit Komplikationen erhöht. Folgen der Leberzirrhose können unter anderem Blutungen aus Ösophagusvarizen, eine Aszites (Bauchwassersucht) oder eine hepatische Enzephalopathie, eine Funktionsstörung des Gehirns bis hin zum Leberkoma, sein.

Die letzte Option ist dann für viele Patienten eine Lebertransplantation. Zur medikamentösen Behandlung der Hepatitis D steht ansonsten nur eine einjährige Interferon-α-Therapie zur Verfügung. In Studien kam es jedoch nach Ende der Behandlung bei vielen Patienten zu einem erneuten Anstieg der Viruslast, nur bei wenigen Betroffenen kann eine langfristige Kontrolle des Virus erreicht werden. Bei einer im März dieses Jahres im Fachjournal »The Lancet Infectious Diseases« veröffentlichten Studie konnte eine Kombinationstherapie von Interferon und Tenofovir disoproxil über zwei Jahre Zustand und Funktion der Leber bei einigen Patienten verbessern. Aber auch hier kam es nach Therapieende bei vielen Patienten zu einem erneuten Anstieg der Viruslast.

Wissenschaftler sind auch hier auf der Suche nach neuen Wirkstoffen. In der Entwicklung befindet sich beispielsweise Lonafarnib, das einen Schritt bei der Vermehrung des Hepatitis-D-Virus hemmt. Eine weitere Option, sowohl für die Behandlung der Hepatitis B als auch der Hepatitis D, könnte der Entry-Inhibitor Myrcludex B werden. Das synthetische Polypeptid soll die Aufnahme der Viren in die Leberzellen verhindern.

Hepatitis A Hepatitis B Hepatitis C Hepatitis D Hepatitis E
Übertragung fäkal-oral Blut, sexuelle Übertragung Blut, sexuelle Übertragung Blut, sexuelle Übertragung (nur Co-Infektion mit HBV) fäkal-oral
Inkubationszeit ca. 25 bis 30 Tage ca. 60 bis 120 Tage ca. 42 bis 63 Tage ca. 30 bis 180 Tage ca. 15 bis 64 Tage
Chronischer Verlauf möglich? nein ja ja ja ja
Therapie nein Interferone, Polymerase-Inhibitoren DAA, Ribavirin Interferone in der Regel keine, bei bestehender Leberschädigung evtl. Ribavirin, Interferon
Heilung möglich
Impfung ja ja nein Schutz über HBV-Impfung nein
Die Tabelle zeigt eine Übersicht der verschiedenen Hepatitis-Viren und ihrer Eigenarten.

A als Reisesouvenir

Als gemeinhin harmloseste Hepatitis gilt die Hepatitis A. Sie ist vielen als typische Reisehepatitis bekannt. So sind mehr als die Hälfte aller neu diagnostizierten Hepatitis-A-Virusinfektionen in Deutschland ein ungewolltes Reisesouvenir, heißt es in einer Pressemitteilung der Deutschen Leberstiftung. Die Hepatitis A ist besonders in warmen, tropischen Regionen – beliebte Urlaubsländer mit im Vergleich zu Deutschland geringeren Hygienestandards – verbreitet. Prinzipiell ist eine Übertragung von Hepatitis-A-Viren über das Blut möglich, sie erfolgt aber überwiegend fäkal-oral, also durch Aufnahme von Kot, der vor allem über verunreinigte Nahrungsmittel und Trinkwasser (Eiswürfel!) aufgenommen wird. Infektionsquellen können rohes Gemüse, Obst oder Salate sein, die mit verunreinigtem Wasser gewaschen oder gedüngt wurden.

Gefährlich ist auch der Verzehr roher Meeresfrüchte, die aus kontaminierten Gewässern stammen.

Die Hepatitis A verursacht eine akute Leberentzündung, die aber in der Regel nicht chronisch wird und ohne Komplikationen von selbst ausheilt. Einige Wochen nach der Infektion treten bei Erwachsenen oft grippeähnliche Beschwerden auf, ein Drittel entwickelt einen Ikterus. Bei Kindern verläuft die Erkrankung meist ganz ohne Beschwerden. Eine spezifische Therapie gegen die Hepatitis A gibt es nicht. Erkrankte sollen ihre Leber schonen, das heißt, sie sollten auf Alkohol verzichten, fettes Fleisch und Wurst meiden und keine leberschädigenden Medikamente (zum Beispiel Paracetamol) einnehmen.

E durch rohes Fleisch

Relativ unbekannt ist das fünfte Virus im Bunde, das Hepatitis-E-Virus (HEV). Laut der Deutschen Leberhilfe treten Hepatitis-E-Infektionen jedoch häufiger auf als früher gedacht. In Deutschland gilt HEV mittlerweile als häufigster Auslöser einer akuten Hepatitis. Fast 3000 Fälle wurden dem RKI 2017 gemeldet. Seit Jahren steigen die Fallzahlen, seit 2000 haben sie sich verzehnfacht. Wahrscheinlich sei dieser Anstieg aber auf eine erhöhte Aufmerksamkeit der Ärzte und häufigeres labordiagnostisches Testen zurückzuführen, schreibt das RKI im »Infektionsepidemiologischen Jahrbuch meldepflichtiger Krankheiten für 2017«. Über 80 Prozent der gemeldeten Infektionen wurden laut RKI in Deutschland erworben. Hier ist vorwiegend der Virus-Genotyp 3 verbreitet, der von Tieren auf den Menschen übertragen werden kann. Die wichtigste Infektionsquelle hierzulande ist rohes Schweinefleisch, sowohl vom Haus- als auch vom Wildschwein. Gefährlich ist vor allem der Verzehr von Mett, Leberwurst und luftgetrockneter Salami.

Die Deutsche Leberhilfe wies im vergangenen Sommer auf zwei aktuelle Studien aus der Schweiz hin: In einer Untersuchung fanden die Forscher in 10 von insgesamt 90 Fertigprodukten aus rohem Fleisch den Hepatitis-E-Erreger. In der zweiten Studie enthielten 12 Prozent von 102 getesteten Leberwürsten HE-Viren. Unklar ist dabei allerdings, ob die gefundene Virusmenge ausreicht, um eine Infektion beim Menschen auszulösen.

Verbraucher sollten sich bewusst sein, dass beim Verzehr roher Fleischprodukte eine Übertragung der Viren stattfinden kann, heißt es in einer Pressemeldung der Deutschen Leberhilfe. Doch wer ansonsten gesund ist, muss sich keine großen Sorgen machen.

Die akute Infektion verläuft in der Regel symptomlos oder es treten unspezifische Beschwerden auf – sie bleibt daher oft unbemerkt. Schätzungen zufolge hat bereits jeder sechste Deutsche eine Hepatitis-E-Infektion durchgemacht, ohne es zu wissen. Bei Patienten, die bereits eine Lebererkrankung haben, oder solche mit einem geschwächten Immunsystem sowie Schwangeren kann eine Hepatitis-E­Infektion allerdings zu Komplikationen führen. Sie sollten daher rohe Fleischprodukte besser meiden und Fleisch ausreichend durcherhitzen. Bei 70 °C wird das Virus inaktiv, zwischen 5 bis 20 Minuten Erhitzen scheinen hierfür je nach Studie auszureichen.

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