PTA-Forum online
Fortschritte bei Diagnostik und Therapie

Brustkrebs hat an Schrecken verloren

Brustkrebs kommt schon lange keinem Todesurteil mehr gleich. Durch Screening-Programme erkennen Ärzte Tumoren früher. Und neue Arzneistoffe tragen ebenfalls zu einer erfolgreichen Therapie bei. Was gibt es Neues aus der Forschung?
Michael van den Heuvel
16.10.2020  16:00 Uhr

Im Jahr 2017 sind laut Statistischem Bundesamt bundesweit 932.272 Menschen gestorben. Brustkrebs, auch Mammakarzinom genannt, steht mit 18.570 Todesfällen bei Frauen auf dem zehnten Platz der Statistik für Todesursachen. Verschiedene Herz-Kreislauf- und Lungen-Erkrankungen sowie Demenzen sind auf den ersten Rängen vertreten.

Brustkrebs als Lebenszeitrisiko beziffern Epidemiologen mit 12,9 Prozent. Das bedeutet: Etwa jede achte Frau erkrankt im Laufe ihres Lebens an Brustkrebs. 81 Prozent aller Patientinnen sind 50 Jahre und älter. Interessant: Es gibt Hinweise, dass sich die Zahl an Mammakarzinomen rückläufig entwickelt. So verringerte sich in den Jahren zwischen 2007 und 2017 die Zahl an stationären Behandlungen um 11,9 Prozent.

Als Fünf-Jahres-Überlebensrate nennt das Robert-Koch-Institut für Frauen 87 Prozent. Die Zehn-Jahres-Überlebensrate liegt bei 82 Prozent. Damit ist Brustkrebs immer noch eine ernste Bedrohung, aber mehr Patientinnen als früher können geheilt werden. Die Fortschritte lassen sich auf eine frühe Diagnostik und auf neue Arzneistoffe zurückführen.

Risikofaktoren im Erbgut

Doch wer ist besonders gefährdet? Schon lange wissen Ärzte, dass das Brustkrebsrisiko von Frauen höher ist, sollten nahe Angehörige zuvor erkrankt sein. Mittlerweile identifizierten Humangenetiker Abschnitte im Erbgut, die mit einer größeren Krankheitswahrscheinlichkeit in Verbindung stehen.

Besonders bekannt sind die Gene BRCA1 und BRCA2 (Breast Cancer Gene 1 and 2). Die Wahrscheinlichkeit, im Laufe des Lebens an Brustkrebs zu erkranken, liegt bei 72 Prozent (BRCA1-Mutation) beziehungsweise 69 Prozent (BRCA2-Mutation). Und Eierstockkrebs tritt in beiden Fällen bei 44 Prozent der Trägerinnen auf. BRCA ist ein Tumorsuppressorgen, das in der nicht mutierten Form daran beteiligt ist, die Entstehung von Tumoren zu verhindern.

Doch Risiken sind eben keine Gewissheit, was Angelina Jolies Entscheidungen zur Kontroverse gemacht hat. Die US-Schauspielerin gab im Mai 2013 bekannt, sie habe sich aufgrund ihres Risikos einer beidseitigen prophylaktischen Mastektomie unterzogen. Etwa zwei Jahre später kam dann die Meldung, dass Ärzte ihre Eierstöcke und den Eileiter entfernt hätten. Dies führte weltweit zu einem überproportionalen Anstieg an Untersuchungen, auch als »Jolie-Effekt« bezeichnet. Frauen wollten ihr individuelles Krebsrisiko ermitteln lassen.

»Die prophylaktische beidseitige Mastektomie mit Silikonrekonstruktion darf nicht einseitig forciert werden«, kritisierte der Arbeitskreis Frauengesundheit in Medizin, Psychotherapie und Gesellschaft in einer Stellungnahme. »Eine ausgewogene Diskussion komplexer medizinischer Maßnahmen, bei der Risiken, Nebenwirkungen und mögliche Folgeschäden nicht ausgeblendet werden dürfen, ist für die Entscheidungsfindung betroffener Frauen unverzichtbar.« Neben BRCA spielen etliche andere Gene als Risikofaktoren eine Rolle. Hundertprozentig zuverlässige Aussagen bieten Untersuchungen des Erbguts derzeit nicht.

Risikofaktor Hormonersatz

Neben dem Erbgut scheinen auch manche Pharmakotherapien in der Entstehungsgeschichte der Krebsgeschwulst eine Rolle zu spielen. Zum Hintergrund: Menschliche Körperzellen, so auch Tumorzellen, tragen Rezeptoren für Gestagene und Östrogene. Das erklärt, warum Hormonersatztherapien mitunter ein negativer Einfluss zur Last gelegt wird.

Forscher am Nuffield Department of Population Health der Universität Oxford analysierten alle Studien zwischen 1992 und 2018. Dabei legten sie 58 Publikationen mit Daten von mehr als 100.000 Patientinnen zugrunde. Ihre Ergebnisse legen nahe, dass alle Hormonersatztherapien, ausgenommen topische, vaginale Östrogene, mit einem erhöhten Brustkrebsrisiko assoziiert sind. Und: Anwenderinnen einer Östrogen-Gestagen-Kombination sind eher gefährdet als Frauen mit einer reinen Östrogen-Hormontherapie.

Im Alter von 50 bis 69 Jahren erkrankt laut den Autoren etwa 63 von 1000 Frauen, die niemals Hormonersatztherapien verwendet haben und auch sonst keine spezifischen Risikofaktoren aufwiesen. Östrogen-Gestagen-Kombinationen führten zu rund einem weiteren Fall pro 50 Anwenderinnen. Bei Frauen, die Östrogen plus intermittierendes Gestagen verwendeten, stieg die Inzidenz um einen Fall pro 70 Anwenderinnen, und bei Frauen, denen nur Östrogene verschrieben worden sind, kamen die Autoren auf eine zusätzliche Brustkrebserkrankung pro 200 Anwenderinnen. Selbst nach Ende der Behandlung blieb – je nach Anwendungsdauer – ein erhöhtes Risiko einige Jahre lang bestehen.

Die Autoren raten, wie in Deutschland üblich, zur Verordnung von Hormonen mit Augenmaß. Anfangs als Lifestyle-Präparate vermarktet, stieg die Zahl von Hormonersatztherapien ab den 1990er-Jahren in Europa und in den USA rapide an. Sie halbierte sich Anfang der 2000er-Jahre aufgrund von Risikobewertungen rasch und stabilisierte sich ab den 2010er-Jahren. Ärzte empfehlen heute die Präparate maximal fünf Jahre; zu Beginn des untersuchten Zeitraums waren es noch zehn Jahre.

Risikofaktor Pille

Deutlich häufiger verwenden Frauen hormonhaltige Präparate zur Geburtenkontrolle; weltweit soll es rund 140 Millionen Anwenderinnen geben. Lina Mørch, Epidemiologin am Universitätsklinikum Kopenhagen, untersuchte mögliche Langzeitfolgen der oralen Kontrazeption. Basis ihrer Analyse waren Daten von mehr als 1,8 Millionen Frauen aus Dänemark im Alter zwischen 15 und 49 Jahren. Alle Frauen hatten nie Probleme mit ihrer Fruchtbarkeit, keinen Brustkrebs und keine venöse Thromboembolie in der Vorgeschichte. Sie wurden knapp elf Jahre nachbeobachtet.

Im Vergleich zu Frauen, die noch nie eine hormonelle Empfängnisverhütung eingenommen hatten, war das Risiko bei Anwenderinnen um rund 20 Prozent erhöht. Dies entspricht einem zusätzlichen Fall pro 7690 Frauen. Unterschiede gab es freilich in Abhängigkeit von der Nutzungsdauer der Pille – von 9,0 Prozent (weniger als ein Jahr) bis zu 38 Prozent (mehr als zehn Jahre).

Risikofaktor Lebensstil

Auch Genussmittel werden mit Brustkrebs in Zusammenhang gebracht. Alkohol gehört neben Tabakkonsum, Übergewicht und unausgewogener Ernährung generell zu den wichtigsten Lebensstil-assoziierten Risikofaktoren für Krebs. Die Daten dafür sind schwer zu erheben, epidemiologische Studien sind Mangelware. So lassen sich schätzungsweise 40 Prozent aller malignen Erkrankungen in den USA auf solche Lebensstil-Faktoren zurückführen. Und etwa fünf bis elf Prozent aller Brustkrebs-Fälle stehen mit Ethanol in Verbindung. Alkohol und seine Oxidationsprodukte wirken direkt auf das Erbgut. Diskutiert werden Änderungen der Ausschüttung von Sexualhormonen.

Marian L. Neuhouser vom Fred Hutchison Cancer Research Center in Seattle warnt aufgrund ihrer Forschung auch vor Übergewicht und Adipositas. Ihr Team untersuchte von 1993 bis 1998 mehr als 67.000 postmenopausale Frauen alle zwei Jahre. Dabei diagnostizierte es 3388 maligne Brustkrebserkrankungen.

Neuhousers Fazit: Frauen, die übergewichtig oder adipös waren, hatten generell ein erhöhtes Risiko für invasiven, also zu spät entecktem Brustkrebs im Vergleich zu Frauen mit unauffälligem Body-Mass-Index (BMI unter 25). Bei einem BMI ab 35 fanden die Wissenschaftler ein um 58 Prozent erhöhtes Risiko für Mammakarzinome im Vergleich zu Frauen mit normalem Gewicht. Das betraf Östrogen- und Progesteronrezeptor-positiven Brustkrebs, nicht jedoch Östrogenrezeptor-negative Krebsarten. Starkes Übergewicht war außerdem mit Markern für eine schlechte Prognose verbunden; Frauen mit einem BMI von mehr als 35 hatten häufiger große Tumoren, eine Lymphknotenbeteiligung und schlecht differenzierte Tumoren.

Für den Zusammenhang zwischen Übergewicht und Brustkrebs werden verschiedene Mechanismen diskutiert. Fettgewebe produziert Östrogen, was den Effekt auf Zellen mit Hormonrezeptoren an der Oberfläche erklären könnte. Außerdem konnten Forscher Adipokine nachweisen, also proinflammatorische Peptide, die entzündliche Vorgänge fördern. Und bei Insulinresistenz oder Typ-2-Diabetes als direkten Folgen des Übergewichts findet man im Blut verstärkt verschiedene Wachstumsfaktoren.

Rechtzeitige Diagnose

Risikofaktoren allein reichen in den meisten Fällen aber nicht aus, um besonders gefährdete Frauen zu identifizieren. Gleichzeitig gilt: Je früher Ärzte den Tumor erkennen, desto besser ist die Prognose. Deshalb haben Frauen ab 30 Jahren jährlich Anspruch auf eine Tastuntersuchung. Und Frauen zwischen 50 und 69 Jahren werden alle zwei Jahre schriftlich zum Mammographie-Screening in spezielle Zentren eingeladen. Das Programm wurde ab 2005 langsam aufgebaut und bis 2009 flächendeckend ausgeweitet. Zu Beginn stieg die Zahl an Brustkrebs-Diagnosen dadurch sprunghaft an, und auch viele gutartige Veränderungen wurden erkannt. Ab 2009 sank die Zahl an Neudiagnosen deutlich ab und hat mittlerweile fast das Level vor Beginn des Screenings erreicht. Über die Vor- und Nachteile des Mammographie-Screenings lesen Sie hier.

Liefert eine Mammographie auffällige Befunde, folgen weitere Untersuchungen, allen voran die Stanzbiopsie. Dabei wird mit einer feinen Nadel Gewebe aus dem Knoten entnommen, in Formalin fixiert und vom Pathologen untersucht. Er begutachtet die Zellen nach deren Färbung im Mikroskop. Je schlechter diese differenziert sind, desto schlechter ist die Prognose. Außerdem werden Oberflächenstrukturen auf Krebszellen bestimmt. Für die weitere Behandlung ist entscheidend, ob Östrogen- beziehungsweise Progesteronrezeptoren oder spezielle Rezeptoren für Wachstumsfaktoren (HER2/neu) vorhanden sind.

Computertomographien, Kernspintomographien oder Skelettszintigraphien können erforderlich sein, um das Ausmaß des Tumors und die Lage von Metastasen zu bestimmen. Anhand der Ergebnisse bestimmen Onkologen die Stadien eines Tumors. Entscheidend sind sowohl die Größe des Primärtumors als auch die Zahl befallener Lymphknoten und die Existenz von Metastasen.

Gibt es Alternativen zur Biopsie? Seit Jahren untersuchen Forscher auch die Möglichkeit, Krebs in Blutproben anhand spezieller DNA-Bruchstücke nachzuweisen. Übertriebene Versprechungen in diese sogenannte Liquid Biopsy (Flüssig-Biopsie) hatten ab 2019 zum Heidelberger Bluttest-Skandal geführt. Der Anbieter musste seinen Test zurückziehen. Momentan kann die Liquid Biopsy keine klassischen Verfahren bei Brustkrebs ersetzen. Doch die Forschung läuft weiter.

So wird behandelt

Zu Beginn bespricht ein interdisziplinäres Tumorkonzil aus Onkologen, Radiologen, Gynäkologen, Pathologen und Nuklearmedizinern, welche Operationsart und welche Behandlung individuell voraussichtlich die besten Erfolgsaussichten zeigen.

Ziel ist immer, malignes Gewebe vollständig zu eliminieren. Kleine Tumore lassen sich brusterhaltend entfernen. Bei größerer Ausdehnung sind nach wie vor Amputationen notwendig. Eventuell erhalten Patientinnen vor der OP Chemo- oder Strahlentherapien. Man spricht von einer neoadjuvanten Therapie mit dem Ziel, dass ein Tumor soweit schrumpft, dass er chirurgisch besser entnommen werden kann. Auch Lymphknoten im Achselbereich werden entnommen und untersucht, denn dort können sich einzelne Krebszellen festsetzen.

Ergänzend, sprich adjuvant, kommt eine Bestrahlung infrage, um das Rückfallrisiko zu minimieren. Denn mikroskopisch kleine Reste an Tumorgewebe können in der Brust verblieben sein. Experimentell gelang es Wissenschaftlern, diese Zellen mit Fluoreszenzfarbstoffen sichtbar zu machen. Ihr Verfahren ist aber noch nicht Routine.

Chemotherapien sind nur sinnvoll, falls Patientinnen ein hohes Rezidivrisiko haben, etwa bei hormonunabhängig wachsenden Tumoren oder bei Tumoren mit vielen HER2-Rezeptoren auf der Oberfläche. Betroffene haben aufgrund einer Entscheidung des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) vom Juni 2019 Anspruch auf einen zusätzlichen Genexpressionstest, um die Notwendigkeit zytotoxischer Behandlungen zu bewerten. Vor allem im Anfangsstadium profitieren Frauen von dieser Art der Behandlung nicht, haben aber mit schweren Nebenwirkungen zu kämpfen. Bei fortgeschrittenem Mammakarzinom werden sich Ärzte jedoch oft für eine Chemotherapie entscheiden. Sie dauert zwischen 18 und 24 Wochen. In mehreren Zyklen erhalten Patientinnen dabei die Protokolle AC, EC, FAC oder FEC. Die Kürzel stehen für Adriamycin, Cyclophosphamid, Epirubicin und Fluorouracil. Paclitaxel und Docetaxel können noch hinzukommen, sollten Lymphknoten befallen sein.

Chemotherapien richten sich gegen alle schnell wachsenden Zellen, doch es geht in einigen Fällen auch anders. Manche Wirkstoffe werden nur bei bestimmten molekularbiologischen Merkmalen des Tumors eingesetzt. Konnten Pathologen etwa nachweisen, dass Tumorzellen hormonsensitiv sind, verordnen Ärzte Patientinnen vor der Menopause ein Östrogen-Rezeptor-Modulator wie Tamoxifen (wie Kessar®, Mandofen®). Der Arzneistoff verhindert, dass Östrogen an Rezeptoren bindet und dass es möglicherweise zum Rezidiv kommt. Ob die Prophylaxe fünf oder gar zehn Jahre lang sinnvoll ist, entscheidet der Onkologe anhand individueller Risikofaktoren. Postmenopausale Patientinnen produzieren keine Hormone mehr in den Ovarien, sondern nur noch im Muskel- und Fettgewebe, und Ärzte nutzen dann Aromatasehemmer.

In biologischen Oberflächenstrukturen steckt aber noch mehr Potenzial. Etwa jedes vierte Mammakarzinom weist eine Überexpression des HER2/neu-Rezeptors auf. Dieser Marker steht normalerweise für eine schlechte Prognose, hat aber auch therapeutisches Potenzial. Denn Trastuzumab (Herceptin®), ein Antikörper, richtet sich gegen Teile dieser Oberflächenstruktur. Er kann zusammen mit Pertuzumab (Perjeta®), einem weiteren Antikörper, und Docetaxel (Taxotere®), einem Zytostatikum, zum Einsatz kommen. Lapatinib (Tyverb®) hat die Rezeptoren EGFR und HER2 zum Ziel. Wachstumsfaktoren können nach der Blockade von Bindungsstellen nicht mehr ihre Wirkung entfalten.

Auch Bevacizumab (Avastin®), ein Angiogenesehemmer, ist bei Brustkrebs zugelassen. Er vermindert die Neubildung von Blutgefäßen im Tumor, indem er den Gefäßwachstumsfaktor VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) abfängt. Im Unterschied dazu hemmt Palbociclib (Ibrance®) die Proteine CDK4 und CDK6. Daraufhin teilen sich die Zellen deutlich langsamer. Auch Ribociclib (Kisqali®) wirkt als Inhibitor. Er hat andere Proteine im Zellzyklus, nämlich D1/CDK4 and CDK6, zum Ziel. Eribulin wiederum greift in die Dynamik von Mikrotubuli ein, also von faserförmigen Filamenten, die bei Zellteilungen essenziell sind.

Nach Abschluss der eigentlichen Therapie sehen Patientinnen ihre Ärzte über mindestens fünf Jahre hinweg weiter – mit zunehmendem Abstand. Ziel ist nicht nur, mögliche Rezidive zu erkennen, sondern auch, über die Pharmakotherapie zu informieren. Gerade bei der langfristigen Anwendung von Arzneistoffen sinkt bekanntlich die Therapietreue . Und im Anschluss an eine Therapie geht es auch oft darum, das kosmetische Ergebnis von Operationen zu verbessern. Frauen nach Brustoperationen haben meist Anspruch auf die Versorgung mit Brustprothesen.

Mehr von Avoxa