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Kapseln in der Rezeptur

Die Füllung macht’s

Aus Mangel an geeigneten Fertigarznei­mitteln werden auch bereits die jüngsten Patienten bei Erkrankungen des Herz-Kreislaufsystems oder Einschlafpro­blemen mit niedrig dosierten Kapseln aus der Apothekenrezeptur versorgt. Die Wirkstoffe werden mit einem Füllmittel nach pulver­technologischen Prinzipien verarbeitet.
Ingrid Ewering
13.02.2019
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Ganz andere galenische Herstellungstechniken erfordert die Verarbeitung von Dronabinol. Denn die Befüllung erfolgt mit einer warmen Fettschmelze.

Ist mit der Anwendung von Dronabinol-Tropfen die wirksame Dosis zum Beispiel bei Appetitlosigkeit, Erbrechen, unerträglichen Nervenschmerzen oder bei Krampfanfällen gefunden, so bietet sich aufgrund der erhöhten Dosiergenauigkeit die Umstellung auf Kapseln an. Der Einsatz der Wirkstoffsets mit der Dronabinol-haltigen Spritze sowie dem immunchromatografischen Schnelltest zur Identitätsprüfung hat sich bewährt. Auch entsprechende Kapselsets werden angeboten, die ­neben dem Füllmittel Hartfett gleich 60 weißopake Steckkapseln der Größe 1 sowie ein Abgabegefäß mit kindersicherem Druck-Dreh-Verschluss enthalten. Aber aufgepasst, im enthaltenen Softisan® fehlt das Antioxidanz Ascorbylpalmitat und es entspricht nicht ­exakt der Spezifikation der standardisierten Rezepturvorschrift NRF 22.7.

Durchmesser  Höhe  Nennvolumen  10 %  D = 0,50 g/ml 
120 mm  70 mm  400 mL  40 mL  20 g 
140 mm  90 mm  700 mL  70 mL  35 g 
160 mm  11 mm  1000 mL  100 mL  50 g
Tabelle 1: Zum Mischen von Pulver muss eine ausreichend große Schale eingesetzt werden.

Es ist keinesfalls mehr zwingend notwendig, nur weißopake Kapseln einzusetzen. Dies entspricht einem alten Passus der Ph-Eur. Monographie »Kapseln«, der jedoch bereits vor Längerem weggefallen ist. Das ist auch gut so.Denn diuretisch wirksame Arzneistoffe wie Hydrochlorothiazid oder Furosemid sollten in blau gefärbten Kapseln, das Herz-Kreislauf-stabilisierende Me­to­pro­loltartrat in roten und das »Sandmännchenhormon« Melatonin zur Stabilisierung eines vernünftigen Schlaf-Wach-Rhythmus in Kapseln mit einem warmen Orangeton abgegeben werden. Das hat nicht nur den Vorteil, anhaftende weiße Pulverreste im Kon­trast zur farbigen Kapsel besser zu erkennen. Auch das Therapieziel wie ­erhöhte Harnausscheidung durch das nüchtern einzunehmende Furosemid oder die Stabilisierung des Herzens sowie die Blutdrucksenkung wird durch die Farben blau und rot optisch unterstützt. Und der warme Orangeton soll beruhigend wirken.

Eine Spatelspitze Eisenoxidrot zur Färbung weißer Füllmittelmischungen ermöglicht eine bessere visuelle Überprüfung auf Homogenität in einer ebenfalls weißen Fantaschale. Doch besorgte Eltern wundern sich über den ungewöhnlichen rötlichen Schimmer beim Ausfüllen der Kapseln. Verwenden Sie eine Metallschale, denn weiße Agglomerate sind dann problemlos im Kontrast zum »Silberlook« der Schale auch ohne Farbzusatz sichtbar.

Um ordnungsgemäß arbeiten zu können, darf das Mischgut nur bis zu 10 Prozent des Nennvolumens der ­Metallschale einnehmen. Bei einem Durchmesser von 12 cm und einem Fassungsvermögen von 400 mL darf dann das Pulver maximal 40 mL der Metallschale beanspruchen. Per Dreisatz, mit Hilfe der durchschnittlichen Schüttdichte D = 0,50 g/mL des Standardfüllmittels Mannitol 35®/Aerosil® nach NRF S. 38., ist zügig berechnet, dass dies maximal 20 g Pulver entspricht.

Die Vorschrift NRF 22.5. stammt noch aus dem Jahr 2010 und arbeitet mit dem damals üblichen Kalibriervolumen. Jahrelang wurde dagegen das grobkristalline Hydrochlorothiazid in Aceton gelöst verarbeitet. Die im Dezember­ 2018 veröffentlichte massen­basierte Herstellungsvorschrift fordert ausdrücklich den Einsatz von mikrofeinem HCT mit nur vereinzelt vorkommenden Teilchen größer 100 µm, das problemlos mit dem Standard­füllmittel NRF S.38. verar­beitet werden kann. Denn dies besteht aus 99,5 Prozent Mannitol 35®, einem ebenfalls mikrofeinen Markenprodukt, dem 0,5 Prozent hochdisperses Silicium­dioxid als Fließregulierungsmittel und Feuchtigkeitsbinder zugesetzt ist. Die Schüttdichte muss gemäß DAC-Probe 21 zwischen 0,475 und 0,575 g/mL liegen. Die Kapselgröße 1 ist einzusetzen, die nach aktuellem Stand 0,275 g dieses Standardfüllmittels fasst (siehe Tabelle 3). Der Wert ist experimentell vom NRF bestimmt worden. Durch Multiplika­tion mit der verordneten Anzahl an Kapseln errechnet sich die not­wendige Füllmittelmenge. Ein Wirk­stoff­zuschlag von bis zu 10 Prozent ist bei niedrig dosierten Kapseln immer ratsam. Die tatsächliche Einwaage ist wegen­ der Verdrängung des Füllmittels von der einzuwiegenden Füllmittelmenge zu subtrahieren. Zur Über­prüfung der Richtigkeit der ermittelten Werte ist die Rechenhilfe des DAC/NRF-Tools sehr hilfreich.

Kennzahlen  Hartfett Ph.Eur.  Softisan® der Firma THC Ch- B. 00001097041  NRF S.44. 
Steigschmelzpunkt 2.2.15  30 bis 45 °C mit einer Ab­weichung von höchstens 2 °C vom Nominalwert  34 °C  37 bis 40 °C 
Hydroxylzahl 2.5.3 Methode A  Höchstens 50, mit einer Abweichung von max. 5 vom Nominalwert  7 bis 17 
Verseifungszahl 2.5.6  210 bis 260, mit einer Abweichung von max. 5 % vom Nominalwert, mit 2 g Substanz bestimmt  253  245 bis 260
Tabelle 2: Kennzahlen der Ph.Eur. Monographie »Hartfett« im Vergleich zu Softisan® und der Spezifikation der Stammzubereitung

Grenze bei 20 Milligramm

Beispiele mit bereits berechneten Einwaagemengen einschließlich detaillierterer Herstellungsvorschrift finden sich im Rezepturhinweis zu »Hydro­cortison« sowie »Acetylsalicylsäure« (beide Stand 12.2018). Solange die Menge­ der mikrofein vorliegenden Wirkstoffe 20 mg pro Kapsel der ­Größe 1 nicht überschreitet, sollte eine massen­bezogene Herstellung in An­lehnung an die genannten Vorschriften auch mit anderen Wirkstoffen problemlos möglich sein.

Qualitätsbestimmend ist die Homogenisierung der Arzneistoffe mit dem Füllmittel. Wie bei der Zubereitung eines­ Sandwiches wird der Arzneistoff in der 10fach (Hydrocortison und ASS) beziehungsweise maximal 100fach (HCT) höheren Menge an Füllmittel eingebettet. So reduzieren sich Wirkstoffverluste durch Anhaften an Arbeits­flächen wie Schalenboden sowie Pistillkopf. Der Ansatz wird dreimal für je 30 Sekunden verrührt und da­zwischen sowie abschließend ohne Pulververlust sorgfältig abgeschabt. Ver­gessen Sie dabei nicht den Pistillkopf. Wichtig ist auch, dass beim langsamen Zählen von 30 bis 60 das Pulverbett immer Kontakt zueinander hat. Nur so können durch Scherkräfte Pulvernester zerstört werden, und eine homogene Arzneistoffmischung entsteht. Zu diesem »Vorkonzentrat« ist dann das restliche Pulver in einem Arbeitsschritt zu ergänzen und abermals wird dreimal für 30 Sekunden homo­genisiert.

Kapselgröße  Volumen  x 60 Kapseln  D = 0,475 bis 0,575 g/mL  Nennfüllmasse je Kapsel  x 60 Kapseln 
0,68 mL  40,8 mL  19,38 bis 21,42 g  0,355 g  21,30 g 
0,47 mL*  28,2 mL  13,39 bis 16,21 g  0,275 g  16,50 g 
0,37 mL  22,2 mL  10,54 bis 11,76 g  0,210 g  12,60 g
Tabelle 3: Übersicht der veröffentlichten Fassungsvermögen von handelsüblichen Steckkapseln einschließlich der Nennfüllmassen, Stand 12/2018 (*alte Veröffentlichungen nennen den Wert 0,50 mL) 

Volumenbezogene Herstellung mit Dronabinol

Ganz andere Herstellungstechniken ­erfordert die Produktion Dronabinol-haltiger Steckkapseln. Denn in der ­Rezeptur und auch in der Ausbildung werden nur selten Kapseln mit einer Fettschmelze befüllt. Doch kennt man die qualitätsbestimmenden Schritte, ist es viel einfacher als gedacht! Da auch bei dieser Produktion Verluste auftreten, ist ein Ansatzüberschuss sowohl für das Dronabinol als auch für das Hartfett von ein bis zwei Kapseln zu berücksichtigen. Dies ist auch BTM-rechtlich kein Problem, denn ein Verlust von bis zu 10 Prozent Dronabinol ist herstellungsbedingt erlaubt. Viele Apothekenmitarbeiter beklagen jedoch die zu knapp bemessene Befüllung der Glasspritzen. Eine Ursache für diesen augenscheinlichen Mindergehalt ist eine zu kurze Erwärmung bei zu tiefen Temperaturen. Der bei circa 70°C mit Hilfe eines Föns komplett aufgeschmolzene Wirkstoff ist auf den Boden des Becherglases mit passendem Glasstab einzuwiegen. Palmitoylhaltiges Hartfett (NRF S.44.) wird bis zum geforderten Gewicht ergänzt. Und dessen Menge­ errechnet sich aus dem Fassungsvermögen aller Hohlkörper, also der Anzahl der verordneten Kapsel­böden. Laut neuesten Untersuchungen des NRF beträgt das Hohlmaß der Kapsel­größe 1 nicht wie in der DAC-Monographie Kapselhüllen (K-145) an­gegeben 0,5 mL, sondern nur 0,485 mL. Aufgrund der Oberflächenspannung der Fettschmelze bildet sich eine konkave Wölbung. Da im Gegensatz zur Herstellung von Suppositorien nicht mit einem­ abzuschabenden Überstand ge­arbeitet werden kann, ist der Kapselboden nur randvoll mit lediglich 0,470 mL befüllbar. Die Rezepturbestandteile müssen jedoch abgewogen werden, und das NRF hat experimentell eine Füllmasse bei der Ausgießtemperatur zwischen 35 bis 45 °C von 0,430 g ermittelt. Ein vergleichbarer Wert von 0,4324 g errechnet sich per Dreisatz über die Dichte des geschmolzenen Hartfetts bei der mittleren Arbeitstemperatur von 40 °C.

Diese warme Schmelze wird mit Hilfe einer 1 mL Spritze sowie einer kurzen, weitlumigen Kanüle, zum Beispiel Sterican® Gr. 1, gelb, oder Gr. 1¼ (1,10 x 30 mm), elfenbeinfarben, aufgezogen und in einem Arbeitsgang sind zügig zwei Kapseln randvoll befüllt. Die Temperatur der Schmelze im Becherglas ist kontaktlos mit einem Infrarotthermometer ständig zu kontrollieren (DAC Probe 20). Beim Abkühlen auf Raumtemperatur erfolgt eine Volumenkon­traktion, und es darf keinesfalls wirkstoffhaltige Masse ergänzt werden.Nicht selten wird die Kapselhülle mit der Kanüle zerstochen. Deshalb bevorzugen einige Rezeptare das Arbeiten ohne Kanüle.

Um zügig alle Ausgangsstoffe für die Herstellung parat zu haben, greifen viele Rezeptare auf die Kapselsets der Firma bionorica, fagron oder THC zurück­. Das mit einem arzneibuch­konformen Analysenzertifikat gelieferte Hartfett wird von der Firma bionorica sowie THC deklariert mit dem Marken­namen Softisan®. Dessen Steigschmelzpunkt von 34 °C entspricht jedoch­ nicht der Spezifikation der Stammzubereitung NRF S. 44. Das NRF schreibt den Einsatz eines höher schmelzenden Hartfettes (Solftisan® 378) vor und ist enthalten in dem Set der Firma fagron.

Dass sich dadurch qualitative Probleme ergeben, ist jedoch kaum zu erwarten. Aufgrund des geringeren Steigschmelzpunktes bei Softisan® ist die Verar­beitungstemperatur von 40 °C nicht mehr zwingend notwendig. Fakt ist, dass bei der Etikettierung nicht auf die NRF-Vorschrift verwiesen werden darf. Da jedoch auch Ascorbylpalmitat fehlt, spart der Einsatz von Sets keine Zeit. Ohne Antioxidanz reduziert sich die Aufbrauchfrist von sechs Monaten auf lediglich 30 Tage. Im Kühlschrank gelagert, sind die Kapseln ohne Oxidationsschutz wieder sechs Monate anwendbar. Die Aufbewahrung in der Kälte sollte die Ausnahme bleiben, und das Etikett muss ausdrücklich zum Beispiel bei Deklarierung mit »Dronabinol-Kapseln 2 mg NRF Vorschrift 22.7« auf die Abwesenheit des laut dieser Vorschrift einzusetzenden Antioxidans hinweisen.

Herstellung über die tatsächliche Schüttdichte

Die tatsächliche Dichte des Füllmittels kann ebenfalls als Berechnungsgrundlage für die Ansatzmengen einer Kapsel­rezeptur herangezogen werden. Als Inprozesskontrolle ist die Schüttdichte D mit 10 g Pulver in einem definierten 25-mL-Messzylinder mit Hilfe eines genau charakterisierten Trichters zu bestimmen (DAC-Probe 21). In Anlehnung an diese Vorschrift kann von allen verordneten Füllmitteln die tatsächliche Schüttdichte bestimmt werden. Per Dreisatz errechnet sich daraus die Pulver­menge für die verordnete Kapselmenge, die exakt den Hohlraum der Kapselgröße 1 ausfüllt. Denn wie schon für Dronabinol gezeigt, ist über die Dichte eine Umrechnung von Volumen auf Masse möglich (siehe Kasten). Von dem so berechneten Wert ist bei Pulver­systemen die Masse des abgewogenen Wirkstoffes, die ebenfalls Volumen­ beansprucht, zu subtrahieren, unter der Annahme einer vergleichbaren Schüttdichte.

Viele Praktika haben gezeigt, dass bei identischer Ausgangssituation wie einheitlichen Ausgangsstoffen, Herstellungsgeräten und Umgebungsfeuchte die Schüttdichten personenabhängig variieren. Dieser Umstand wird unter Verwendung der IST-Schüttdichte berücksichtigt.

Auch kann dieses Verfahren bei Verordnung der Füllstoffe wie Glucose, Lactose oder mikrokristalliner Cellulose eingesetzt werden. Falls einer der beiden süß schmeckenden Stoffe grobkristallin vorliegt, ist unbedingt eine Korngröße weit unter 100 µm durch intensives Mahlen im Mörser anzustreben. Suchen Sie zur Über­prüfung des Mahlprozesses bitte das Sieb 100 heraus. Oder bestimmen Sie die Korn­größe mit Hilfe des Mikroskops nach Kalibrierung mit einem ­Objektmikrometer (DAC Probe 22, ­Methode A).

Es fällt auf, dass bei der Berechnung des benötigten Füllmittels über die Nennfüllmasse höhere Füllmittel­mengen einzuwiegen sind als unter ­Gebrauch der tatsächlich ermittelten Schüttdichte D. Doch viele Apotheken teilten der Autorin mit, dass sie ein ­Zertifikat vom Zentrallaboratoriums (ZL) für die Herstellung pädiatrischer Kapseln unter Nutzung der »IST-Schütttdichte« erhielten. 

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