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Der Weg zur Stabilität

Glucocorticoid in Cremegrundlage

Bei der Verwendung von Fertigprodukten ist genaue Aufmerksamkeit gefragt, um die Stabilität der Wirkstoffe zu sichern. PTA Gabi Galenik erhält eine Rezeptur mit der Grundlage Unguentum Cordes, die sie vor Herausforderungen stellt.
Andreas Melhorn
05.08.2022  14:30 Uhr

Nachdem sie die Verordnung des Rezepturarzneimittels von einer Kollegin erhalten hat, macht Gabi Galenik sich sofort daran, die Plausibilitätsprüfung durchzuführen. Sie ahnt bereits, dass sie besondere Aufmerksamkeit auf die Stabilität von Betamethasonvalerat legen muss, weil der rezeptierbare pH-Bereich relativ eng ist.

Betamethasonvalerat ist nach der vierstufigen Wirkstärkeskala für Externsteroide ein stark wirksames Glucocorticoid (Wirkstärkeklasse III). Der rezeptierbare pH-Bereich liegt laut »Tabellen für die Rezeptur« bei pH 2 bis 5. Noch weiß Gabi Galenik nicht, ob sich das negativ auf die Stabilität auswirkt, dennoch wirft sie schon einmal einen Blick auf den Rezepturhinweis »Betamethasondipropionat«, um zu sehen, ob ein Austausch des Glucocorticoids mögliche wäre. Der rezeptierbare pH-Bereich liegt dort bei 2 bis 8. Bei der Wirkstärke fallen beide Glucocorticoide in die gleiche Klasse, Betamethasonvalerat ist in niedrigen Dosierungen aber etwas schwächer. Bei einer therapeutischen Konzentration von 0,025 bis 0,15 Prozent liegen die gewünschten 0,1 Prozent im oberen Bereich. Gabi vermutet, dass der verschreibende Arzt nichts gegen einen Austausch einzuwenden hätte, aber das müsste der Arzt natürlich erst bestätigen.

Im Rezepturenfinder von DAC/NRF findet Gabi eine einzige Rezepturformel mit Betamethasonvalerat und Octenidindihydrochlorid, die allerdings Basiscreme DAC als Grundlage verwendet. Aus den dortigen Angaben kann sie zumindest schließen, dass eine Kombination der beiden Wirkstoffe prinzipiell unproblematisch ist. Der Creme ist ein Citratpuffer zur pH-Anpassung zugesetzt und die Aufbrauchfrist wird mit sechs Monaten in der Spenderdose geschätzt.

Octenidindihydrochlorid ist ein häufig eingesetztes Antiseptikum mit langer Wirkdauer. Laut den »Tabellen für die Rezeptur« liegt die therapeutische Konzentration bei 0,1 bis 0,2 Prozent, was zur vorliegenden Verschreibung passt. Es wird auf Haut und Schleimhaut eingesetzt, darf aber wegen des Risikos einer Gewebeschädigung nicht zum Spülen von tiefen Wunden eingesetzt werden. Es bietet von sich aus antimikrobiellen Schutz, das heißt, wenn es im therapeutischen Bereich eingesetzt wird, ist im Normalfall kein Zusatz eines Konservierungsmittels notwendig. Die Wirkung gegen Schimmelpilze ist allerdings nur gering. Gabi nimmt sich vor, zu überprüfen, ob aus diesem Grund vielleicht doch ein Konservierungsmittel zugesetzt werden muss.

Suche nach Stabilitätsdaten zur Grundlage

Die Grundlage der Creme bildet Unguentum Cordes®. Es handelt sich dabei um eine Salbengrundlage, in die sowohl Wasser als auch Fett eingearbeitet werden können. Sie enthält nicht ionische Emulgatoren und keine Konservierungsstoffe. Gabi findet nichts dazu im DAC/NRF. Ein Prüfzertifikat wird vom Hersteller geliefert. Gabi startet eine Websuche, um zu schauen, ob Stabilitätsuntersuchungen durchgeführt wurden. Sie wird fündig. Die Ichthyol-Gesellschaft bietet eine Liste mit auf Stabilität geprüften Rezepturen für Fachkreise auf ihrer Webseite an. Außerdem gibt es Informationen zu den verschiedenen Grundlagen.

Laut dieser Informationen ist eine Creme mit 20 bis 30 Prozent Wasser in Unguentum Cordes® ohne zusätzliche Konservierung vier Wochen haltbar. Bei 50 Prozent liegt die Haltbarkeit bei nur noch bei zwei Wochen. Da das Octenidindihydrochlorid selbst keimvermindernde Wirkung hat, ist die Aufbrauchfrist der vorliegenden Creme vermutlich länger. Gabi geht die geprüften Rezepturformeln durch und findet eine Salbe mit 0,1 Prozent Betamethasonvalerat in der Grundlage. Die Aufbrauchfrist der Mischung liegt bei vier Wochen. Durch Zugabe eines Citratpuffers wird sie auf zwölf Wochen verlängert. Ebenfalls beschrieben ist eine Creme mit 50 Prozent Wasser bei gleicher Grundlage und Wirkstoffkonzentration mit einer Aufbrauchfrist von zwei Wochen, was der oben genannten entspricht, wenn kein Wirkstoff eingearbeitet wird.

Angaben zu Octenidindihydrochlorid findet Gabi nicht, aber sie hat ja bereits gelesen, dass das Antiseptikum mit dem Glucocorticoid verarbeitet werden kann. Anhand ihrer bisherigen Recherchen würde sie davon ausgehen, dass die verordnete Creme mit einer Aufbrauchfrist von vier Wochen hergestellt werden könnte und die Zugabe eines Citratpuffers diese auf bis zu zwölf Wochen verlängern würde.

Vergleichbare Rezepturformeln als Referenz

Als letztes macht sie sich auf die Suche nach weiteren Rezepturformeln, die sie als Vergleich heranziehen kann. Die Vorschrift NRF 11.37. »Hydrophile Betamethasonvalerat-Creme 0,025 % / 0,05 % / 0,1 %« enthält ebenfalls einen Citratpuffer gleicher Konzentration, verwendet als Grundlage jedoch Basiscreme. Die Aufbrauchfrist wird hier mit sechs Monaten in der Spenderdose angegeben, die Laufzeit sogar mit einem Jahr in der Spenderdose.

Betamethasonvalerat ist praktisch unlöslich in Wasser. Die pH-abhängige Stabilität wird durch den Citratpuffer gewährleistet. Aus diesen Angaben folgert Gabi, dass ein Wasserzusatz die Haltbarkeit nicht beeinflusst, wenn eine ausreichende Konservierung vorliegt und der pH-Wert ausreichend niedrig eingestellt wird.

Die standardisierte Vorschrift NRF 11.145. »Hydrophile Prednicarbat-Creme 0,08 % / 0,15 % / 0,25 % mit Octenidindihydrochlorid 0,1 %« enthält circa 50 Prozent nicht konserviertes Wasser und Octenidindihydrochlorid und hat eine Aufbrauchfrist von drei Monaten. Die Angaben zur Konservierung beschreiben, dass das Antiseptikum nicht ausreichend gut gegen bestimmte Schimmelpilze wirkt. Die drei Monate werden angegeben, weil die Zubereitung 5 Prozent Propylenglycol enthält, was eine eigene antimikrobielle Wirkung zeigt.

Gabi findet nichts weiter und beschließt die Aufbrauchfrist gemeinsam mit der diensthabenden Apothekerin zu besprechen. Sie beschließen, diese für alle Fälle auf vier Wochen festzulegen, obwohl die Creme vermutlich etwas länger haltbar ist. Den Citratpuffer wollen sie trotzdem zusetzen, weil er die Stabilität des Betamethasonvalerats positiv beeinflusst.

Von der Theorie in die Praxis

Bleibt noch zu klären, wie die Creme hergestellt werden soll. Der Citratpuffer wird in Form einer frisch hergestellten Citronensäure-0,5 %-Natriumcitrat-0,5 %-Lösung zugesetzt. In der Rezepturformel mit Octenidindihydrochlorid und Betamethasonvalerat wird das Antiseptikum als 2-prozentige Stammlösung (S.50.) verarbeitet. Wegen der langsamen Wasserlöslichkeit des Wirkstoffs und weil noch etwas Stammlösung in der Apotheke vorliegt, will Gabi ebenfalls damit arbeiten. Sie wird mit Glycerol 85 % angefertigt. Gabi reduziert die Wassermenge entsprechend. Das Glucocorticoid wird mit Neutralöl angerieben. Gabi schreibt dementsprechend in die Herstellungsvorschrift, dass das Glucocorticoid angerieben wird und anschließend anteilig mit der Grundlage verrieben. Die Stammlösungen und das Wasser werden zum Schluss eingearbeitet.

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