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Influenza-Viren

Grippe-Impfung immer wieder nötig

Influenzaviren haben den gesamten Globus erobert und verursachen meist im jeweiligen Winterhalbjahr auf der Nord- und Südhalbkugel mehr oder weniger starke Erkrankungswellen. In den tropischen Ländern sind sie ganzjährig aktiv, wobei auch dort das Erkrankungsgeschehen wellenförmig verläuft. Im Abstand von mehreren Jahrzehnten treten Pandemien auf, so 1918, 1957, 1968 und 2009.
Edith Schettler
25.09.2020  10:45 Uhr

Die Grippesaison 2019/20 trat in Deutschland in den Hintergrund – zu sehr war die öffentliche Berichterstattung mit Covid-19 beschäftigt. An einer Influenza erkranken jährlich in Deutschland mehrere Millionen Menschen, von denen in schlimmen Jahren wie etwa 2017/18 tausende sterben. Die Gesundheitsämter meldeten damals dem Robert-Koch-Institut rund 1700 Todesfälle innerhalb von 15 Wochen. Da die Ärzte häufig auf dem Totenschein die Grunderkrankung als Todesursache vermerken (Diabetes mellitus, Herz-Kreislauf-Erkrankungen), ist es international üblich, die tatsächliche Sterblichkeit mittels statistischer Verfahren hochzurechnen. Die Medien berichteten deshalb 2018 von einer geschätzten Zahl von über 20.000 Grippetoten.

Influenzaviren gehören zur Familie der Orthomyxoviren. Das Genom dieser behüllten RNA-Viren besteht aus acht RNA-Sequenzen negativer Polarität. Die Polarität wird von der Leserichtung der mRNA bestimmt: Für eine positive oder sense-Polarität haben die Basen der RNA die gleiche Abfolge wie die der mRNA; Viren-RNA mit negativer oder antisense-Polarität ist spiegelverkehrt. Damit die Proteinsynthese starten kann, wird die negativ polare RNA zunächst zu einem Doppelstrang ergänzt. Die Information für die dafür notwendige RNA-Polymerase bringt das Virion in seiner RNA selbst mit. Der neu synthetisierte Komplementärstrang wird anschließend abschnittsweise in mRNA umgeschrieben. Von dieser können dann die Ribosomen der Wirtszelle die Informationen für die Proteinsynthese in der richtigen Reihenfolge ablesen. Viren mit positiv polarer RNA benötigen den Umweg über den Komplementärstrang nicht.

Die Virushülle besteht aus Lipiden mit eingelagerten Glykoproteinen. Die größten von ihnen ragen als Spikes aus der Oberfläche heraus und dienen den Viren dazu, sich an der Wirtszelle anzuheften, in diese einzudringen oder sie wieder zu verlassen. Die beiden bisher in ihrer Funktion am besten erforschten sind das Hämagglutinin und die Neuraminidase. Für den Angriff von Immunzellen spielt vor allem das Hämagglutinin eine wichtige Rolle, es ist gewissermaßen das »Gesicht« des Virus. Mit seiner Hilfe heftet sich das Virion an einen Neuraminsäurerezeptor auf der Oberfläche der Wirtszelle und schleust seine RNA in deren Zytosol.

Dabei passt jede Variante des Hämagglutinins nach dem Schlüssel-Schloss-Prinzip nur an einen bestimmten, wirts- und organtypischen Rezeptor. Die Neuraminidase ist ein Enzym, das Neuraminsäure abbaut und damit die Zellmembran durchlässig macht. Das ermöglicht es den neu entstandenen Viren, die Wirtszelle zu verlassen. Neuraminidase-Hemmer wie Zanamivir (Relenza®) und Oseltamivir (Tamiflu®) sollten deshalb so früh wie möglich zum Einsatz kommen, um die Ausbreitung der Viren im Körper zu verhindern. Im Fall einer Erkrankung bildet das Immunsystem Antikörper, die die beiden Oberflächenproteine Hämagglutinin und Neuraminidase erkennen.

Gattungen und Subtypen

Hippokrates hatte bereits im Jahr 412 von einer Grippewelle berichtet, demzufolge begleiten die Viren den Menschen schon seit langer Zeit. Im Jahr 1933 entdeckten die britischen Virologen Patrick Laidlaw (1881-1940), Wilson Smith (1897-1965) und Christopher Andrewes (1896-1988) das Influenzavirus.

Zu diesem Zeitpunkt war nur das Influenzavirus A bekannt, dieses hatte die Spanische Grippe 1918 ausgelöst. Dass es vier Gattungen, nämlich daneben noch die Influenzaviren B, C und D und innerhalb der einzelnen Gattung Dutzende Subtypen gibt, fanden Forscher erst seit den 1940er-Jahren heraus. Die einzelnen Gattungen unterscheiden sich in ihrer Anzahl von RNA-Segmenten: jeweils acht bei Influenza-A- und -B-Viren und jeweils sieben bei Influenza-C- und -D-Viren. Vor allem beim Influenza-A- Virus variieren die Glykoproteine Hämagglutinin (H) und Neuraminidase (N) sehr stark, wodurch mehrere Subtypen existieren. Zurzeit sind 18 H- und 11 N-Subtypen bekannt. Der Subtyp, den die britischen Forscher im Jahr 1933 bestimmt hatten, erhielt im Nachhinein die Bezeichnung „H1N1“. Die in der Folge gefundenen Subtypen nummerierten die Taxonomen einfach weiter, der bislang neueste ist H18N11.

Die Segmentierung erlaubt es den Viren, bei einer gleichzeitigen Infektion einer Zelle mit zwei Virenstämmen ihre RNA-Segmente untereinander auszutauschen. Diese genetische Veränderung nennt man Antigen-Shift. Den neu gemischten Subtyp erkennt das Immunsystem noch nicht, deshalb resultiert aus einem Antigen-Shift häufig eine Epidemie, so beispielsweise die Spanische Grippe. Solche Veränderungen kommen jedoch nur selten vor.

Häufiger finden auf dem Genom der Viren Punktmutationen (Antigen-Drift) statt, die die RNA nur geringfügig verändern. Da das Virus keine Reparaturmechanismen wie zum Beispiel Exonukleasen enthält, werden diese Fehler nicht korrigiert. Ändert sich im Resultat vor allem die Struktur der Oberflächenproteine, was meist der Fall ist, können die Antikörper die neue Variante ebenfalls nicht erkennen. Antigen-Drift und Antigen-Shift sind die Ursachen dafür, dass ein Mensch mehrmals im Leben an einer Influenza erkranken kann, und zwar immer an veränderten Virusvarianten.

Jährlich ein neuer Impfstoff

Das hat auch Auswirkungen auf die Zusammensetzung der Impfstoffe. Nur die Influenza-A-Viren H1, H2 und H3 infizieren den Menschen, alle anderen haben Tiere als Wirte, beispielsweise Vögel (H1 bis H16), Wale (H13) oder Fledermäuse (H17, H18). A/H1 infiziert außer dem Menschen auch Schweine, A/H3 auch Pferde. Auch das Influenza-B-Virus kommt als Krankheitserreger am Menschen in Frage. Influenza-C-Viren können ebenfalls eine Virusgrippe beim Menschen hervorrufen, diese verläuft jedoch sehr mild und bedarf keiner Impfprophylaxe. Influenza-D-Viren infizieren hauptsächlich Rinder und Schweine.

Antigen-Drift und Antigen-Shift führen dazu, dass die Dauer des Impfschutzes stark begrenzt ist. Außerdem sind in jeder Grippesaison andere Subtypen aktiv. Da die bisher übliche Herstellung der Impfstoffe in bebrüteten Hühnereiern bis zu 18 Monate in Anspruch nimmt, braucht es eine frühzeitige Prognose zu den aktuellen Virenstämmen der künftigen Saison. Die Weltgesundheitsorganisation verfolgt die Bewegung der Viren über den Globus und gibt anhand epidemiologischer Daten Empfehlungen zur Zusammensetzung der Impfstoffe. Für Deutschland liegt die Entscheidung darüber beim Paul-Ehrlich-Institut.

In den Impfstoffen werden zwei Influenza-A- und ein oder zwei Influenza-B-Subtypen kombiniert. Im Falle einer Pandemie enthält der Impfstoff nur einen einzigen Subtypen, bisher waren das H5N1 (Ausbrüche der Vogelgrippe, vor allem in Asien) und H1N1 (Grippe-Pandemie 2009/10).

Im Handel befinden sich sowohl Tot- als auch Lebendimpfstoffe. In Deutschland aktuell zugelassene Totimpfstoffe enthalten Teile von Viren wie Oberflächenproteine (zum Beispiel Begripal®, Fluad®). Lebendimpfstoffe sind so genannte attenuierte Impfstoffe, das bedeutet, dass die Virulenz (krank machende Wirkung) der Viren herabgesetzt ist, sie sich jedoch noch im niedrigen Temperaturbereich der oberen Atemwege vermehren können. Lebendimpfstoffe stimulieren das Immunsystem länger als Totimpfstoffe und rufen zusätzlich zu einer humoralen auch eine zelluläre Immunantwort hervor. Allerdings gibt es häufigere und schwerere Nebenwirkungen, so dass sie aktuell nur für Kinder zwischen zwei und 17 Jahren zugelassen sind. Attenuierte Lebendimpfstoffe werden nasal appliziert (Fluenz Tetra®).

Das Problem der langwierigen und damit kaum steuerbaren Impfstoffproduktion sollen Zellkulturen lösen. Sie können auf einen kurzfristigen Bedarf schneller reagieren und haben wesentlich kürzere Produktionszeiten, erfordern allerdings eine hohe biologische Schutzstufe. Der erste auf diesem Weg erzeugte Grippe-Impfstoff Flucelvax® Tetra erhielt 2018 die Zulassung für Europa. Derzeit forschen vor allem die Gesundheitsbehörden Europas und der USA an einem Impfstoff mit längerer Wirksamkeit, der Antikörper gegen Oberflächenproteine auslöst, die selten von Mutationen betroffen sind. 

In diesem Jahr soll sich gegen Grippe impfen lassen können, wer möchte, sagte Gesundheitsminister Jens Spahn jüngst. Dann wird der Impfstoff jedoch knapp. Nach wie vor gelten als bevorzugte Impfkandidaten die von der STIKO genannten Gruppen. 

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