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Biologicals

Hightech-Arzneimittel bei Rheuma

Biologicals haben durch ihre enorme Wirksamkeit einen wichtigen Stellenwert in der Therapie der rheumatoiden Arthritis. Nicht umsonst sind drei TNF-Inhibitoren unter den zwanzig weltweit umsatzstärksten Medikamenten. Was können diese hochspezialisierten Arzneimittel?
Ilse Zündorf
15.10.2021  16:00 Uhr

Eigentlich sollten die Zeiten vorbei sein, in denen Rheumapatienten durch die Entzündungsreaktionen in den Gelenken mit deformierten Händen oder Füßen stigmatisiert sind. Denn inzwischen stehen genügend potente Wirkstoffe zur Verfügung, die nach einer rechtzeitigen Diagnose der Krankheit die Entzündung so gut unterdrücken, dass eine Zerstörung der Gelenke verhindert und so die Funktion erhalten bleibt. 

Laut der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie leiden etwa 0,8 Prozent der erwachsenen Bevölkerung unter rheumatoider Arthritis. Das entspricht 550.000 Menschen. Jährlich kommen pro 100.000 Personen rund 20 bis 40 Neuerkrankungen hinzu, die vor allem im Alter zwischen 50 und 70 Jahre auftreten. Inzwischen sind bestimmte Gene bekannt, die genauso wie Rauchen und Übergewicht die Wahrscheinlichkeit erhöhen, irgendwann unter entzündlichem Gelenkrheuma zu leiden. Außerdem sind Frauen ungefähr doppelt bis dreimal häufiger davon betroffen als Männer.

Mittlerweile ist recht gut bekannt, wie es letztlich zu Rheuma kommt: Das eigene Immunsystem richtet sich gegen die Innenhaut der Gelenke und zerstört sie. Infolgedessen kommt es zu einer Entzündungsreaktion, die sich in einer schmerzhaften Schwellung und Bewegungseinschränkung des betroffenen Gelenks zeigt. Dann ist es höchste Zeit, etwas dagegen zu tun! Die biochemischen Prozesse, die bei dieser Autoimmunerkrankung ablaufen, sind heutzutage sehr gut aufgeklärt und verschiedene Zytokine und Immunzellen sind identifiziert, die eine Schlüsselrolle in der Krankheitsentstehung einnehmen. Gegen diese Zielstrukturen richten sich auch die verschiedenen Wirkstoffklassen.

Allerdings ist das Netzwerk aus Signalmolekülen und beteiligten Zellen relativ komplex und es gibt verschiedene Ansatzpunkte für die Therapie. Vor mehr als zwanzig Jahren kam mit Infliximab (Remicade®) der erste rekombinant hergestellte monoklonale Antikörper auf den Markt, der das wichtige, zentrale Entzündungssignal des Körpers, den Tumornekrosefaktor TNF, abfängt. Kurze Zeit später folgten dann noch einige andere dieser sogenannten Biologicals, also gentechnisch in Zellkulturen hergestellte Proteinwirkstoffe für die Rheumatherapie. Wichtig: Diese Medikamente werden nicht beim ersten Verdacht auf eine rheumatische Entzündung verordnet. Vielmehr sind sie eine Therapieoption für den Fall, dass der Patient nicht auf die niedermolekulare Standardmedikation anspricht. Bei ungünstiger Prognose und hoher Krankheitsaktivität kann das gemäß der aktuellen Therapieleitlinie jedoch bereits nach 24 Wochen der Fall sein.

Passgenauer Eingriff

In dem komplizierten Netzwerk aus Interaktionspartnern in der Pathogenese der rheumatoiden Arthritis waren relativ schnell die Signalmoleküle Tumornekrosefaktor TNF und die Interleukine (IL) 1 und 6 als diejenigen identifiziert, die maßgeblich an der Entstehung der Entzündungsprozesse beteiligt sind. Gelingt es, diese Signale auszuschalten, müsste es auch gelingen, die Krankheit in ihrem Fortschreiten aufzuhalten.

Der Tumornekrosefaktor und die Interleukine entfalten ihre Wirkung, indem sie mit ihren Rezeptoren auf Zielzellen interagieren, was die Zellen wiederum veranlasst, andere biochemische Prozesse anzuschalten. Rein theoretisch sind zwei Angriffspunkte für eine Intervention möglich: Das Signalmolekül, also der Ligand, wird abgefangen oder die Andockstelle auf der Zielzelle, also der passende Rezeptor, wird so blockiert, dass der Ligand nicht binden kann.

Für eine sehr spezifische Bindung an ein Protein haben sich im biochemischen Laboralltag schon seit vielen Jahren Antikörper bewährt. Und nachdem Georges Köhler und César Milstein 1975 die Möglichkeit etabliert hatten, monoklonale Antikörper praktisch in beliebigen Mengen herstellen zu können, war es nur noch ein kleiner Schritt, bis die ersten Antikörper gegen den Tumornekrosefaktor zur Verfügung standen. Im Gegensatz zu den Antikörpern von Köhler und Milstein, die zunächst vollständige Maus-Moleküle (man spricht von murin) waren, werden heutzutage therapeutische Antikörper gentechnisch so verändert, dass sie möglichst viele menschliche Proteinsequenzen enthalten.

Die Grafik 1 erklärt die verschiedenen Entwicklungsstufen der Antikörpertherapeutika. Murine Antikörper sind immer noch wichtige Wirkstoffe für einige Applikationen, oftmals dienen sie jedoch »nur« als Modellmoleküle, um gentechnisch daraus »vermenschlichte« Antikörper herzustellen. Chimäre Antikörper enthalten noch die kompletten, variablen Bereiche der murinen Vorgängermoleküle. Bei humanisierten Antikörpern sind nur noch die sogenannten complementarity determining regions (CDR) aus der Maus. Mittlerweile ermöglichen verschiedene Techniken, auch komplett humane Antikörper zu produzieren, die keinerlei murine Sequenzen mehr tragen. Zu erkennen sind die verschiedenen Molekülarten an den Endsilben (siehe Einfärbung in der Grafik).

Entzündung aufhalten

Während Infliximab noch ein sogenannter chimärer Antikörper ist und einen relativ großen murinen Protein-Anteil trägt, sind Adalimumab (Humira®) und Golimumab (Simponi®) vollständig humane Antikörper. Das bringt Vorteile: Dadurch werden diese Moleküle bei der Therapie weniger stark als Fremdkörper wahrgenommen und das Immunsystem reagiert nicht gegen die Wirkstoffe. Zum Abfangen von Tumornekrosefaktor wird nicht unbedingt der komplette Antikörper benötigt, stattdessen reicht eigentlich der Bereich, der normalerweise für die Bindung des Antigens zuständig ist, der sogenannte Fab-Teil (fragment antigen binding).

Mit Certolizumab pegol (Cimzia®) wurde ein entsprechendes Molekül entwickelt, das ähnlich funktioniert wie Infliximab. Da Fab-Moleküle im Körper jedoch nicht so lange stabil sind wie komplette Antikörper, ließen sich Forscher etwas einfallen und hängten bei Certolizumab pegol biochemisch eine Polyethylenglykol-Kette an. So verlängerten sie die Verweildauer des Moleküls im Körper.

Neben monoklonalen Antikörpern binden auch Rezeptoren sehr spezifisch an ihre Liganden. Bei Etanercept (Enbrel®) wurde die Ligand-Bindedomäne des TNF-Rezeptors verwendet und zur Stabilisierung des Moleküls gentechnisch mit einer konstanten Region (Fc) eines Antikörpers verknüpft.

Infliximab, Etanercept und Adalimumab sind bereits derart lange auf dem Markt, dass der Patentschutz abgelaufen ist und mittlerweile etwas preiswertere Biosimilars der Moleküle verfügbar sind (siehe Tabelle). Biosimilars sind Nachahmerprodukte der Originalmoleküle und müssen in Struktur und Wirksamkeit möglichst ähnlich zu den Referenzmedikamenten sein. Weil es sich um Nachahmer-Produkte handelt, müssen sie nicht alle klinischen Studienphasen durchlaufen. Der Kostenaspekt ist nicht ganz unerheblich. Drei TNF-Inhibitoren sind unter den 20 weltweit umsatzstärksten Arzneimitteln vertreten – was eben auch damit zusammenhängt, dass Biologicals relativ teuer sind. Sie werden üblicherweise in Zelllinien des Chinesischen Hamsters (CHO, chinese hamster ovary cells) hergestellt, deren Kultivierung aufwendig ist.

Auch zur Hemmung der durch IL-6 ausgelösten Signalkaskade werden Antikörpermoleküle genutzt: Sarilumab (Kevzara®) und Tocilizumab (Roactemra®) binden jedoch spezifisch an den IL-6-Rezeptor und verhindern dadurch die Entstehung einer Entzündung. Der Zulassungsantrag für den Antikörper Sirukumab, der an IL-6 bindet und darüber die Signalkaskade stört, wurde wieder zurückgezogen.

In die über IL-1 vermittelte Signalkaskade greift kein Antikörper und kein modifizierter Rezeptor ein: Anakinra (Kineret®) ist einem natürlicherweise im menschlichen Körper vorkommendem Rezeptor-Antagonisten nachempfunden und hemmt den IL-1-Rezeptor. In der Therapie der rheumatoiden Arthritis spielt das Molekül jedoch nur eine untergeordnete Rolle.

Die verschiedenen Wirkstoffe zur Unterbrechung der Entzündungssignalkaskade sind derart effizient, dass sie auch bei anderen Erkrankungen, bei denen Entzündungsprozesse eine Rolle spielen, eingesetzt werden, etwa zur Behandlung von Psoriasis, Psoriasis-Arthritis, Neurodermitis, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa oder der ankylosierenden Spondylitis. Biologika lassen sich nicht untereinander kombinieren. Die Immunreaktionen des Körpers würden dann gefährlich stark unterdrückt. In aller Regel empfiehlt der Arzt aber die Kombination mit Methotrexat. Dieses Basismedikament verstärkt in der Regel die Wirkung der Biologika. Außerdem kann Methotrexat verhindern, dass der Organismus Antikörper bildet, die sich gegen das Biologikum richten und die dessen Wirksamkeit einschränken würden.

Autoreaktive T- und B-Zellen

Neben Entzündungsprozessen sind auch autoreaktive T- und B-Zellen beziehungsweise vielmehr die von den B-Zellen und Plasmazellen produzierten Antikörper an der Pathogenese der rheumatoiden Arthritis beteiligt. Therapieansätze mit Mabthera® (Rituximab) oder Orencia® (Abatacept) zielen darauf ab, die Anzahl der aktivierten und damit potenziell schädigenden T- und B-Zellen zu reduzieren. Wie gelingt das?

Damit T-Zellen in unserem Körper wirklich aktiv werden beziehungsweise nach einer Aktivierung auch wieder inaktiv werden, brauchen sie die direkte Interaktion mit anderen Zellen, allen voran mit den antigenpräsentierenden Zellen APC. Diese Wechselwirkung wird über verschiedene Oberflächenproteine in Gang gesetzt, die die T-Zellen entweder gewissermaßen einschalten oder abschalten.

Ein wichtiger Einschalt-Mechanismus läuft über die Proteine CD28 auf T-Zellen und CD80 beziehungsweise CD86 auf antigenpräsentierenden Zellen. CD steht für »cluster of differentiation« und bezeichnet unterschiedliche Oberflächenmoleküle verschiedener Zellen. Ein bekanntes Abschalt-Molekül ist CTLA4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4) auf T-Zellen, das ebenfalls mit CD80 und CD86 interagiert. Der Wirkstoff Abatacept (Orencia®) besteht aus der Bindedomäne von CTLA4, die zur Stabilisierung mit einer konstanten Region eines Antikörpers gentechnisch fusioniert wurde. Abatacept blockiert CD80 und CD86 und verhindert, dass die antigenpräsentierenden Zellen T-Zellen aktivieren (siehe Grafik).

Mabthera® (Rituximab) wurde eigentlich zur Therapie eines B-Zell-Lymphoms entwickelt. Rituximab bindet an das Oberflächenmolekül CD20, das während verschiedener Stadien der B-Zell-Entwicklung exprimiert ist. Durch die Bindung des Antikörpers an die B-Zellen erhält das Immunsystem das Signal, dass der Antikörper/B-Zell-Komplex entfernt werden muss, was zum Tod der B-Zelle führt. Das ist natürlich bei einem Lymphom so gewünscht, hat allerdings auch den Nebeneffekt, dass sich aus den B-Zellen keine Plasmazellen mehr entwickeln können, die Antikörper produzieren. Die Therapie mit Rituximab reduziert also letztlich die Anzahl der zirkulierenden, möglicherweise gelenkschädigenden Antikörper.

Kettenreaktion

Mit der Kenntnis über die Pathomechanismen der rheumatoiden Arthritis konnten Zielstrukturen identifiziert werden, die gezielt über Antikörper oder intelligent konstruierte Fusionsproteine blockierbar sind. Allerdings werden dadurch Prozesse gehemmt, die beispielsweise auch bei Infektionen wichtig sind. Die entsprechenden Patienten sind also – genau wie bei einer Behandlung mit Methotrexat oder Glucocorticoiden – immunsupprimiert und haben deshalb ein geschwächtes Abwehrsystem. 

Wirkstoff Arzneimittel Molekülbeschreibung Wirkprinzip Aufdosierung Dosierung
Weg/Häufigkeit
Halbwertszeit
im Menschen
Adalimumab (und Biosimilars) Humira®, Imraldi® humaner Antikörper gegen TNF Bindung an TNF und Hemmung der TNF-Entzündungssignalkaskade Nein 40 mg
subkutan/alle 2 Wochen
14 Tage
Golimumab Simponi® humaner Antikörper gegen TNF Bindung an TNF und Hemmung der TNF-Entzündungssignalkaskade Nein 50 mg
subkutan/einmal im Monat
12 Tage
Infliximab (und Biosimilars) Remicade®, Remsima®, Inflectra® chimärer Antikörper gegen TNF Bindung an TNF und Hemmung der TNF-Entzündungssignalkaskade Ja, zunächst nach 2 und 6 Wochen 3 mg/kg
intravenös/alle 8 Wochen
9,5 Tage
Certolizumab pegol Cimzia® pegyliertes, humanisiertes Fab-Fragment gegen TNF Bindung an TNF und Hemmung der TNF-Entzündungssignalkaskade Ja, zunächst 2x200 mg in Woche 0, 2 und 4 200 mg
subkutan/alle 2 Wochen
14 Tage
Etanercept (und Biosimilars) Enbrel®, Benepali®, Nepexto® Fusionsprotein aus TNF-Rezeptor und Fc-Antikörperteil Bindung an TNF und Hemmung der TNF-Entzündungssignalkaskade Nein 50 mg
subkutan/jede Woche
3 Tage
Anakinra Kineret® Interleukin-1-Rezeptorantagonist Hemmung der Il-1-Bindung an den Rezeptor und der Entzündungssignalkaskade Nein 100 mg
subkutan/einmal täglich
4–6 Stunden
Sarilumab Kevzara® Humaner Antikörper gegen Interleukin-6-Rezeptor Bindung an den Il-6-Rezeptor und Hemmung der Entzündungssignalkaskade Nein, evtl. aber Dosisanpassung wegen Laborwertveränderungen während Therapie nötig 200 mg
subkutan/alle 2 Wochen
21 Tage
Tocilizumab Roactemra® humanisierter Antikörper gegen Interleukin-6-Rezeptor Bindung an den Il-6-Rezeptor und Hemmung der Entzündungssignalkaskade Nein, evtl. aber Dosisanpassung wegen Laborwertveränderungen während Therapie nötig 8 mg/kg (nicht mehr als 800 mg)
intravenös/alle 4 Wochen
6 Tage
Abatacept Orencia® Fusionsprotein aus extrazellulärer CTLA-4-Domäne und Fc-Antikörperteil Hemmung der T-Zell-Aktivierung Evtl. i.v. Loading Dose, 125 s.c. am gleichen Tag, die ersten 3 Infusionen jeweils im Abstand von 2 Wochen 125 mg
subkutan/
jede Woche
circa 10 mg/kg
intravenös/
alle 4 Wochen
14 Tage
Rituximab Mabthera® chimärer Antikörper gegen CD20 Eliminierung CD20-positiver B-Zellen und von Autoantikörpern Als Behandlungszyklus, evtl. nach 24 Wochen wiederholen 2x1000 mg
intravenös/alle 2 Wochen
20 Tage
In Deutschland für die Therapie der rheumatoiden Arthritis zugelassene Biologika und Biosimilars (Auswahl)

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