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Systemische Antimykotika

Lebensretter bei Pilzinfektionen

20.05.2011  12:46 Uhr
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Von Brigitte M. Gensthaler / Pilzerkrankungen an inneren Organen sind lebensgefährlich. Die sogenannten Systemmykosen erfassen meist kranke Menschen mit geschwächtem Immunsystem. Daher sind Patienten auf den Intensivstationen besonders gefährdet. Moderne Antimykotika wirken gegen eine Vielzahl der gefährlichen Pilze.

Pilze sind überall. Jeder Mensch ist ihnen ständig ausgesetzt. Sie leben im Erdboden, im Wasser, auf Abfällen, in Lüftungskanälen und Schläuchen, in Lebensmitteln, im Darm und auch auf der Haut von Mensch und Tier.

Ein kurzer Ausflug in die Biologie: Pilze haben einen umgrenzten Zellkern, eine Zellmembran und eine Zellwand. Sie sind keine Bakterien, aber auch keine Pflanzen, denn ihnen fehlt die Fähigkeit zur Photo­synthese. Daher benötigen Pilze zum Leben organisches Material. In Größe und Aussehen unterscheiden sich die einzel­nen Arten sehr stark: Manche sind mikro­skopisch klein, zum Beispiel Hefepilze, andere bilden einen sichtbaren Fruchtkör­per, zum Beispiel Speisepilze. Eine unver­zichtbare Rolle spielen Pilze bei der Her­stellung von Lebensmitteln, zum Beispiel von Brot, Bier und Wein. Schimmelpilze machen so manchen Käse zur Delika­tesse. Wichtig für die Pharmazie: Schim­melpilze produzieren Antibiotika wie Penicillin.

Heute sind etwa 100 000 Pilzarten bekannt. Die allermeisten bergen keine Gefahr für den Menschen. Wissenschaftler schätzen die pathogenen Arten auf etwa 200, das heißt, nur diese können Erkrankungen (Mykosen) auslösen. Und auch diese Arten sind in der Regel harmlos. Aber wenn das Immunsystem eines Menschen nachlässt oder Erkrankungen wie Krebs oder Diabetes mellitus den Körper schwächen, können Pilze sich auf oder im Körper ausbreiten.

Zu den potenziell pathogenen Pilzen zählen Dermatophyten, Hefe- und Schimmelpilze. Beschränkt sich die Infektion auf Haut und Schleimhäute, sprechen Fachleute von einer oberflächlichen Pilzinfektion. Beispiele sind Fuß- und Nagelpilz (Tinea pedis, Onychomykose), Scheidenpilz (vulvo-vaginale Candidose) oder Mundsoor (orale Candidose). Breiten sich Hefe- und Schimmelpilze jedoch im Körper aus und befallen das Blut, innere Organe oder ganze Organsysteme, liegt eine invasive Pilz­infektion oder Systemmykose vor. Diese Infektionen sind deutlich seltener, dafür aber lebensgefährlich.

Am häufigsten lösen Candida-Arten aus der Gruppe der Hefepilze, zum Beispiel Candida albicans, Systemmykosen aus. In den letzten Jahren identifizieren die Mikrobiologen immer häufiger auch sogenannte Non-albicans-Candida-Arten als Verursacher. Auf dem Vormarsch sind Infektionen durch Schimmelpilze, Aspergillus genannt. Auch Mischinfektionen mit mehreren Pilzarten, mit Bakterien oder mit »exotischen« Spezies wie Fusarien oder Zygomyceten nehmen zu. Benannt werden die Systemmykosen nach ihrem Erreger, zum Beispiel Candidose, Aspergillose oder Kryptokokkose. Kryptokokken gehören ebenfalls zu den Hefepilzen.

Immunschwäche öffnet die Tür

»Gesunde Menschen bekommen keine invasive Mykose, denn ein intaktes Immunsystem wehrt die Pilze ab«, informiert Dr. Hans-Peter Lipp, Chefapotheker der Apotheke im Klinikum Tübingen, im Gespräch mit PTA-Forum. Nur wenn ein Gesunder sehr hohen Konzentrationen von Pilzsporen ausgesetzt ist, könnte ein Risiko bestehen. »Aber dies sind absolute Raritäten.«

Eine wirkliche Gefahr durch Pilze droht erst, wenn die Immunabwehr eines Menschen stark geschwächt ist. »Systemmykosen treten häufiger auf bei Patienten unter Immunsuppression oder nach ausgedehnten Operationen im Bauchraum«, sagt Lipp. Beispielsweise ist das Immunsystem geschwächt bei Patienten mit Blutkrebs (Leukämie), mit einer Tumorerkrankung und bei Menschen mit fortgeschrittener HIV-Infektion sowie nach einer Knochenmark- oder Stammzelltransplantation. Als weitere Risikofaktoren nennt der Apotheker die künstliche Beatmung, einen zentralen Venenkatheter sowie die langfristige Einnahme von Corticosteroiden oder Breitbandantibiotika. Ebenso seien schlecht eingestellte Diabetiker, Patienten mit tiefen Verletzungen und Verbrennungen sowie Frühgeborene gefährdet.

Candidose und Aspergillose

Vor allem auf den Intensivstationen, in den chirurgischen und den onkologischen Abteilungen einer Klinik erkranken Patienten häufiger an Systemmykosen: Nach europäischen Untersuchungen ist etwa jeder fünfte Patient mit einer Blutvergiftung (Sepsis) auf einer Intensivstation auch von invasiven Pilzen befallen.

Dies ist kein Zeichen mangelnder Hy­giene. Lipp erklärt, warum: »Invasive Candida-Infektionen sind endogen ausgelöst, das bedeutet, dass die normalerweise im Darm und auf den Schleimhäuten lebenden Pilze des Patienten von dort aus in andere Körperregionen eindringen. Dies wird zum Beispiel durch große Bauchoperationen begünstigt. Bei immungeschwächten Patienten können sich die Pilze dann ausbreiten.« Die Erreger siedeln sich in Leber, Nieren und Milz, Knochen und Gelenken, im Gehirn, Herzen oder Augeninnenraum an und lösen in den Organen schwere Entzündungen aus. Fieber und Anzeichen einer Sepsis begleiten die lebensgefährliche Infektion. Jeder zehnte Patient mit Candida-Erregern im Blut stirbt.

Lungenentzündung durch Pilzsporen

Invasive Candida-Infektionen sind etwa sieben- bis zehnmal häufiger als solche mit Aspergillus-Arten, zum Beispiel mit Aspergillus fumigatus. »Aspergillus-Sporen sind überall im Erdreich und im Staub. Durch ungeeignete Belüftungssysteme, Baumaßnahmen im Krankenhaus oder dreckige Schuhe gelangen sie bis zum Patienten. Daher sind Topfpflanzen im Krankenzimmer tabu ebenso wie staubige Schuhe bei den Besuchern«, erklärt Lipp. Atmen schwer kranke Menschen die Pilzsporen ein, droht eine schwere Lungenentzündung. »Dringen die Aspergillen bis ins Gehirn vor, sind die Überlebenschancen schlecht.« Je nach Immunstatus sterben trotz Behandlung 20 bis 40 Prozent der an Aspergillose Erkrankten.

Auch Kryptokokken können eine Pneumonie verursachen. Diese Hefepilze kommen ebenfalls im Erdreich und vor allem im Taubenkot vor und lösen zudem Hirnhautentzündungen und Hautsymptome mit Bläschen aus.

Hit hard and early

»Bei einer Systemmykose ist rasches Handeln nötig«, betont Lipp. »Das Motto heißt: Hit hard and early.« Gemeint ist eine frühzeitige Therapie mit einem breit wirksamen Antimykotikum. »Wir müssen in den ersten 6 bis 24 Stunden nach Infektions­beginn mit dem richtigen Arzneistoff starten. Denn wenn die Pilze erst die tieferen Kompartimente erreicht haben, steigt die Sterblichkeit erheblich.«

In der Praxis geben Ärzte den Patienten daher meist Antimykotika »auf Verdacht«, wenn Patienten mit Neutropenie (zu wenig neutrophilen Granulozyten im Blut) hohes Fieber entwickeln, das sich mit Antibiotika nicht senken lässt. Die Gefahr, dass die Erreger dadurch resistent werden, ist viel geringer als bei Antibiotika, erklärt Lipp: »Bei Pilzen verläuft der Prozess der Resistenzbildung erfreulich langsam.«

Eine »gezielte« Therapie ist erst dann möglich, wenn der Erreger im Labor bestimmt wurde. Oft erhalten Hoch­risikopatienten jedoch schon vorbeugend ein Antimykotikum, beispielsweise Patienten mit Blutkrebs, langfristig Immunsupprimierte, zum Beispiel nach Knochenmark- oder Stammzelltransplantation, oder solche, die zusätzlich an einer Virus­infektion erkrankt sind.

Die wichtigsten Antimykotika sind (siehe auch Tabelle):

  • Polyene wie Amphotericin B,
  • Azole wie Posaconazol, Voriconazol und Fluconazol,
  • Echinocandine wie Caspofungin, Micafungin und Anidulafungin.

Systemische Antimykotika zur Behandlung von invasiven Mykosen

Stoffgruppe Wirkstoff Applikationsweg
Polyene Amphotericin-B-Desoxycholat
Liposomales Amphotericin B
Amphotericin-B-Lipidkomplex
parenteral
Triazole Fluconazol
Itraconazol
Voriconazol
Posaconazol
parenteral, peroral
parenteral, peroral
parenteral, peroral
peroral
Echinocandine Caspofungin
Anidulafungin
Micafungin
parenteral
Antimetabolite Flucytosin parenteral

Alle wirken auf die äußere Hülle des Pilzes – die dünne Zellmembran oder die darüber liegende, stützende Zellwand – ein. Weil menschliche Zellen anders aufgebaut sind, setzen Antimykotika ihnen glücklicherweise kaum zu.

Seit 1959 ist Amphotericin B (als Lösung mit Desoxycholat) im Einsatz. Jahrzehntelang war es das einzige systemisch wirk­same Antimykotikum mit breitem Wirkspektrum. Die Polyene greifen die Bausteine der Pilzzellmembran, die Ergosterole, an und machen die Membran porös. In der Folge läuft die Pilzzelle quasi aus und stirbt.

Amphotericin B wirkt gut gegen viele Candida- und Aspergillus-Arten sowie andere Problempilze und wird parenteral als mehrstündige Infusion gegeben. Das hoch wirksame Polyen hat deutliche Schattenseiten: Es schädigt massiv die Nieren. Dies kann sogar zu einem akuten Nierenversagen führen, das manchmal tödlich endet. Außerdem können Fieber, Schüttelfrost und Muskelschmerzen auftreten.

Amphotericin B auch lokal eingesetzt

Fachgesellschaften empfehlen Amphotericin-B-Desoxycholat in ihren aktuellen Leitlinien nicht mehr oder nur noch als letzte Möglichkeit, wenn es keine Alternativen gibt. PTA und Apotheker kennen Amphotericin B auch zur topischen Therapie, zum Beispiel bei Mundsoor. Bei lokaler Anwendung wird das Molekül nicht resorbiert.

Besser verträglich, aber teurer sind Lipidformulierungen wie liposomales Amphotericin B (AmBisome®) und Amphotericin-B-Lipidkomplex (Abelcet®). Die lipo­somale Formulierung ist zur Erstlinientherapie von Pilzinfektionen zugelassen, der Lipidkomplex nur zur Zweitlinientherapie.

Potenter Zuwachs bei Triazolen

Die Substanzen der großen Gruppe der Azole hemmen die Biosynthese von Ergo­sterol. Zur Behandlung von Systemmykosen sind die Triazole Itraconazol und Flucon­azol zugelassen. In den letzten Jahren kamen Voriconazol und Posaconazol hinzu, die vor allem gut gegen Aspergillus-Arten und einige seltenere Pilze wirken.

Fluconazol ist das am häufigsten eingesetzte Antimykotikum bei Candidosen, da es stark gegen Candida albicans wirkt. Allerdings sind einige Candida-Arten dagegen resistent. Außerdem verordnen Ärzte Tumorpatienten Fluconazol – meist in niedrigerer Dosierung – zur Vorbeugung von Candidosen während der Chemo- oder Strahlentherapie sowie bei abwehrgeschwächten Patienten. Fluconazol ist als intravenöse Infusion sowie als Tabletten oder Saft im Handel. Auch Itraconazol wird zur Therapie und zur Vorbeugung eingesetzt. Der Wirkstoff steht als Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung sowie in Kapseln und als Lösung zur oralen Einnahme zur Verfügung.

Voriconazol ist gemäß den Leitlinien von Fachgesellschaften das Mittel der Wahl bei den meisten Aspergillus-Infektionen. Die Substanz erfasst auch Erreger, die ins Gehirn eingedrungen sind (ZNS-Aspergillose). Voriconazol wirkt zudem gegen Candida-Arten und einige seltenere Pilze. Leberfunktionsstörungen und vorübergehende Sehstörungen sind häufige Nebenwirkungen. Der Arzt kann unter drei Darreichungsformen wählen: einer Lösung zur intravenösen Infusion, Filmtabletten und Trockensaft. Ein Problem bei der Umstellung von der intravenösen auf die perorale Applikation sind allerdings die stark schwankenden Blutspiegel bei oraler Gabe.

Auch Posaconazol wirkt gut gegen Aspergillen und einige seltenere Pilzarten wie Zygomyceten und ist insgesamt relativ gut verträglich.

Gut beraten zu Azolen

Reicht ein Patient in der Apotheke ein Rezept über ein Antimykotikum ein, liegt nicht immer eine Systemmykose vor. Fluconazol und Itraconazol werden auch zur Therapie des Nagelpilzes verordnet (siehe dazu Interview: Nagelpilz heilt nie von selbst).

»Typisch sind zwei Indikationen für die perorale Gabe, die meist ambulant erfolgt«, berichtet Apotheker Lipp. Zum einen erhalten Patienten nach einer Stammzelltransplantation 100 Tage lang prophylaktisch ein Antimykotikum, um Pilzbefall zu verhindern. Zum anderen wird die Arzneitherapie nach einer erfolgreich behandelten Systemmykose noch 14 Tage lang peroral fortgesetzt, um ein Wiederaufflammen der Infektion möglichst sicher zu unterdrücken.

Fluconazol-Kapseln kann der Patient vor oder mit einer Mahlzeit unzerkaut schlucken, Itraconazol-Kapseln direkt nach einer Mahlzeit. Die Posaconazol-Suspen­sion sollte er – wenn möglich – während oder nach einer fetthaltigen Mahlzeit einnehmen. Da Posaconazol und Itraconazol nur bei niedrigem pH-Wert im Magen gut resorbiert werden, sind saure Getränke zur Einnahme günstig und Protonenpumpenblocker möglichst zu meiden.

Anders bei Voriconazol: Da die gleichzeitige Nahrungsaufnahme die Resorption um etwa 20 Prozent reduziert, sollte der Patient das Medikament nüchtern einnehmen, das heißt: mindestens eine Stunde vor oder zwei Stunden nach der Mahlzeit. Ferner sollten PTA oder Apotheker ihm empfehlen, direkte Sonne zu meiden, da bei Langzeitanwendung gelegentlich Hautausschläge (Photodermatosen) auftreten.

Ein Problem aller Triazole: Sie hemmen wichtige Cytochrom-P450-Enzyme, die an der Verstoffwechselung vieler Arzneistoffe beteiligt sind. Daraus ergeben sich zahlreiche Wechselwirkungen mit anderen Arzneistoffen, die auch über diese Enzyme abgebaut werden. Dies hat Folgen für die Selbstmedikation. »Während der antimykotischen Therapie soll der Patient unbedingt auf Johanniskraut-Präparate verzichten und außerdem keinen Grapefruitsaft trinken«, betont Lipp.

Newcomer Echinocandine

Die jüngste Stoffgruppe unter den Antimykotika sind die Echinocandine. Die Substanzen Caspofungin, Anidulafungin und Micafungin stören den Aufbau der Pilzzellwand; die Pilze sterben ab oder können nicht mehr weiter wachsen. Da mensch­liche Zellen keine Zellwand haben, schaden die Echinocandine ihnen nicht.

Caspofungin ist gut wirksam gegen invasive Candida- und Aspergillus-Infektionen, aber nicht gegen seltenere Pilze wie Kryptokokken. Die Zulassung von Anidulafungin beschränkt sich auf Candida-Infektionen. Ebenso bei Micafungin, das erst 2009 auf den deutschen Markt kam. Die Fachgesellschaften empfehlen inzwischen die Echinocandine als Mittel der ersten Wahl bei Patienten mit invasiven Candida-Infektionen. Nur bei weniger schwer Kranken darf als erstes Mittel Fluconazol eingesetzt werden.

Historischer Blick auf Aspergillus

Wenn man Aspergillus unter dem Mikroskop betrachtet, erinnert sein Köpfchen an eine Gießkannenbrause, aus der Wassertropfen quellen. Das brachte dem Pilz seinen Gattungsnamen Gießkannenschimmel ein. Auch sein lateinischer Familienname leitet sich vom Aussehen ab: Während der katholischen Messe wird das Weihwasser mit einer perforierten Metall-Kugel an einem Stab, dem sogenannten Aspergillum, versprengt.

Diese Assoziation hatte der Biologe Pietro Antonio Micheli (1679 bis 1737), der als Erster im Jahr 1729 den Pilz beschrieb. Micheli gilt als Vater der Mykologie. Er arbeitete zunächst als Gärtner im Botanischen Garten von Florenz, später als Gehilfe eines Professors für Botanik. Schließlich brachte er ein Buch heraus, in dem er mehr als 1900 meist niedrige Arten katalogisierte, unter anderem 900 Pilzarten.

Zu Beginn des 19. Jahrhunderts beobachteten Botaniker und Zoologen immer wieder »Verschimmelungen« in den Atmungsorganen von Vögeln, ohne zu wissen, worum es sich handelte. Im Jahr 1841 stellten französische Wissenschaftler zum ersten Mal einen Zusammenhang zwischen »Veränderungen« in der Lunge eines Hirsches und Pilzen her. Ihre sehr kurze und ungenaue Beschreibung ist wahrscheinlich die erste schriftliche Dokumentation einer Aspergillose bei Säugetieren.

Sechs Jahre später beschrieb der Medizinstudent Theodor Sluyter (1817 bis 1895) aus Greifswald in seiner Dissertation den ersten sicheren Fall einer Lungenaspergillose beim Menschen. Seine Zeichnung ordnete 1856 der deutsche Arzt Rudolf Virchow (1821 bis 1902) der Gattung Aspergillus zu. Wahrscheinlich handelte es sich um Aspergillus fumigatus. Virchow machte den Vorschlag, die Schimmelpilzkrankheiten unter dem Namen Mykosen zusammenzufassen und unterteilte sie nach ihrer Lokalisation an Nägeln, Haut oder Bronchien. Die sich daraus ergebenden Bezeichnungen wie Onycho- und Dermatomykosen sind bis heute gebräuchlich. Virchow schrieb in einer Übersichtsarbeit über die ­Mykosen: »Bei der Sectio einer an ­Lungenbrand gestorbenen Frau fanden (Ärzte)… in einer Höhle Pilze. Auf den Wänden der Höhle saß eine schwarze Masse, welche aus Fäden mit zwischenliegenden kugeligen Körperchen bestand; einzelne Fäden traten aus der Menge hervor und zeigten an dem angeschwollen Ende ein Köpfchen, das von eiförmigen Zellen, wie von Blättern umkränzt war.«

Da die Echinocandine stark wirksam und relativ gut verträglich sind und auch mit anderen Arzneistoffen kombinierbar, haben sie im Krankenhaus einen festen Platz in der antimykotischen Therapie. Ein weiterer Pluspunkt: Die Blutspiegel schwanken nur wenig. Günstig ist, dass die Dosis von Caspofungin bei älteren Patienten und bei Patienten mit Nierenschäden nicht angepasst werden muss, allerdings bei Patienten mit Leberschäden.

Mehr Erfolg durch Kombination?

Trotz moderner Intensivtherapie gefährdet eine Aspergillose immer das Leben der Erkrankten. Daher untersuchen Wissenschaftler, ob die Kombination verschiedener Antimykotika den Patienten besser hilft. »Derzeit läuft eine Studie mit Patienten, die entweder Voriconazol plus Anidu­lafungin erhalten oder nur Voriconazol«, berichtet Lipp. Diese Studie werde die Weichen für die zukünftigen Therapien stellen. Bei Candida-Infektionen werde hingegen nicht kombiniert.

Bereits etabliert ist die Kombination von Flucytosin (5-Fluorocytosin) mit Amphotericin B oder einem Azol-Derivat, da sonst rasch Resistenzen gegen Flucytosin entstehen. Hauptindikation sind Infek­tionen mit Kryptokokken. Ob die Kombination von Azolen und Polyenen Vorteile bringt, ist nicht ausreichend untersucht.

Seit einigen Jahren arbeiten Forscher an einem Impfstoff gegen oberflächliche und invasive Pilzinfektionen. Doch ob und wann eine Schutzimpfung bei Risikopa­tienten eingesetzt werden kann, ist noch völlig offen. /

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