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BERATUNGSPRAXIS

Kationische Wirkstoffe

Ionenreaktion bricht Creme


Von Ingrid Ewering / Unter dieser Überschrift findet wieder ein Rezepturstammtisch statt. Auch PTA Verena Müller sowie ihre approbierte Kollegin Michaela Sommer sind auf dem Weg zur Veranstaltung. Auf der Fahrt rätseln sie, was sie heute Abend erwartet.

 

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Nach einer kurzen Begrüßung durch Teamleiterin Renate Schulz sollen alle Anwesenden salzartige Wirkstoffe nennen. Schulz notiert die genannten Arzneistoffe Gentamicinsulfat, Ethacridinlactat sowie Chlorhexidindigluconat auf blaue Karteikarten. Dabei erklärt sie, dass die Farbe die Wasserlöslichkeit symbolisiert.




Foto: Shutterstock/RACOBOVT



Verena Müller ruft den Arzneistoff Hydrocortisonacetat in die Runde. Doch dieses Glucocorticoid wird nicht an die Wand gepinnt. Schulz erklärt: »Hydrocortisonacetat entsteht durch die Veresterung des Alkohols Hydrocortison mit Essigsäure.« Sie skizziert die Reaktion (siehe unten) und fährt fort: »Fälschlicherweise steht auch in vielen Veröffentlich­ungen, dass Glucocorticoide Salze seien. Denn die Wortendung -at wird sowohl­ für Salze als auch für Ester verwendet.«




Hydrocortison und Essigsäure reagieren zum Ester Hydrocortisonacetat und Wasser.


Sie erklärt noch, dass alle Glucocorticoide außer den drei Alko­holen Hydro­cortison, Prednisolon und Dexamethason Ester sind. »Und diese spalten sich bei nicht passenden pH-Fen­s­tern. So entsteht aus Betamethasonvalerat bei höheren pH-Werten neben­ dem kutan unwirksamen Betamethason die Vale­ransäure; Betamethasondipropionat dagegen spaltet sich im sauren Milieu auf, und es bildet sich Propionsäure.



Anschließend kommt die Teamleiterin zurück zur eigentlichen Thematik. Sie erklärt: »Nur die angepinnten Arzneistoffe sind Salze, die durch Reaktion der jeweiligen Base mit Schwefelsäure zu Gentamicinsulfat, mit Milchsäure zu Ethacridinlactat sowie mit Glucuronsäure zu Chlorhexidindigluconat rea­gieren. Die Säurereste sind negativ gela­den. Die gelöst vorliegenden Wirkkomponenten wie Gentamicin, Ethacridin sowie Chlorhexidin sind Kationen. Aufgrund ihrer positiven Ladung treten sie in Wechselwirkung mit anionischen Bestandteilen einer Rezeptur. Der Wirkstoff fällt als unlösliches Salz aus.«

Die Ausnahme

Frau Sommer fragt, warum der Wirkstoff Miconazolnitrat nicht wie alle ande­ren auf einer blauen, sondern auf einer roten Karteikarte notiert wurde. »Das haben Sie gut beobachtet«, lobt Schulz. »Denn dieser Wirkstoff löst sich trotz seiner Salzstruktur laut DAB-­Monographie nur sehr schwer in Wasser­. »Deshalb kann er problemlos mit allen anionischen Cremes verar­beitet werden«, informiert sie die Zuhörer. Ein Klassiker sei die Verordnung mit anionischer hydrophiler Creme DAB, die vielen besser bekannt sei unter­ dem Namen wasserhaltige hy­dro­­phile Salbe DAB. »Als 1-prozentige Zubereitung war diese Vorschrift im NRF zu finden; jetzt steht sie nur noch im Rezepturhinweis beziehungsweise im Rezepturenfinder«, sagt Schulz. Abschließend weist sie die Stamm­tischmitglieder darauf hin, dass mikronisiertes Miconazolnitrat wie bei jeder halbfesten Suspension sorgfältig mit einer Flüssigkeit angerieben werden muss. Bei der hydrophilen DAB-Creme bietet sich wegen des Vaselinanteils dickflüssiges Paraffin an.

»Jetzt wenden wir uns den rest­lichen Cremes zu, die ebenfalls anionische Emulgatoren enthalten«, fordert die Teamleitern ihre Zuhörer auf. Eine Dame nennt Unguentum emulsificans aquosum. Schulz fragt sie, ob sie die SR- Variante meint, die aktuell im DAC zu finden ist, oder die bereits erwähnte anionische hydrophile Creme DAB. Den verdutzten Zuhörern erklärt sie, dass die Angabe der Monographie zwingend notwendig ist. Erfahrungsgemäß wird in den östlichen Bundesländern die Creme bevorzugt, die in den Standard­rezepturen der ehemaligen DDR, auch kurz SR genannt, mono­graphiert war. Mit veränderter Zu­sammensetzung, die problematische Parabenkonservierung ist gegen das moderne Pärchen­ Kaliumsorbat/wasserfreie Citronensäure getauscht, ist sie nun im Deutschen Arzneimittel Codex­ (DAC) zu finden. In den west­lichen Bundes­ländern dagegen wird traditionell die Grund­lage aus dem Deutschen Arz­neibuch (DAB) bevorzugt.




»Beide ionogenen Cremes treten in Wechselwirkung mit salzartigen Wirkstoffen«, stellt die Teamleiterin klar. Die DAB-Ware enthält lediglich 9 Prozent Emulgator, die SR/DAC-Creme hingegen 21 Prozent. Es ist deshalb davon auszugehen, dass die anionische hydrophile Creme DAB zügiger bricht als die entsprechende DAC-Variante. Je nach Konzep­tion der Rezeptur kann es sich auch um eine larvierte Wechsel­wirkung handeln. Trotz Anwesenheit eines kationisch aktiven Wirkstoffs kann die SR/DAC Creme keinerlei Tendenz­ einer Emulsionsbrechung zeigen,­ wie ab­nehmende Konsistenz oder Klümpchenbildung. »Es entsteht kein Griesbrei, wie sonst bei einer Kation­-Anion-Wechselwirkung üblich«, erklärt Schulz anschaulich. Abschließend erläutert sie pharmazeutisch korrekt: »Die anionische hydrophile Creme SR/DAC enthält Emulgatoren im Überschuss. Lediglich mit einem stöchiometrischen Anteil bildet der Arzneistoff ein unlösliches Salz, und die Creme ist trotz einwandfreien Auss­ehens in der Wirksamkeit beeinträchtigt.«

Sie informiert die Zuhörer darüber, dass das anionische hydrophile Liniment SR/DAC bei Anwesenheit von Salzen zügig­ bricht. Ebenso zeigen anionen­aktive Gele auf Carbomerbasis, auch Polyacrylat­gel genannt, sowie Carmellose-Natrium rasch Inhomogenitäten. Die Viskosität nimmt ab, oder Wasser tritt durch den Zusammenfall des Gel­gerüstes aus.

In jedem Fall sind dem Arzt ladungsneutrale Grundlagen vorzuschlagen, wie die nichtionische hydrophile Creme SR/DAC beziehungsweise das ent­sprechende ungeladene Liniment, die nichtionische hydrophile Creme DAB oder die Basiscreme DAC. Kationen­stabile Gelbildner auf Cellulosebasis stellen Alternativen für die beiden oben genannten anionenaktiven Gele dar.

»Muss ich den Arzt fragen, ob die Grundlage ausgetauscht werden darf?«, fragt eine Teilnehmerin. »Das ist nicht so einfach zu beantworten. Folgen­des steht in der Apotheken­betriebsordnung:

§ 7 ApBetrO Rezepturarzneimittel

(1) Wird ein Arzneimittel auf Grund einer Verschreibung von Personen, die zur Ausübung der Heilkunde, Zahnheil­kunde oder Tierheilkunde berechtigt sind, hergestellt, muss es der Verschreibung entsprechen. Andere als die in der Verschreibung genannten Ausgangsstoffe dürfen ohne Zustimmung des Verschreibenden bei der Herstellung nicht verwendet werden. Dies gilt nicht für Ausgangsstoffe, sofern sie keine eigene arzneiliche Wirkung haben und die arzneiliche Wirkung nicht nachteilig beeinflussen können. Enthält eine Verschreibung einen erkennbaren Irrtum, ist sie unleserlich oder ergeben sich sonstige Bedenken, so darf das Arzneimittel nicht hergestellt werden, bevor die Unklarheit beseitigt ist.

»Die Grundlage ist nicht gleich­zusetzen mit dem Wirkstoff. Aber eine rückfettende lipophile Creme beeinflusst die Gesamtwirksamkeit des Dermatikums anders als eine kühlende hydro­phile Creme. Die Eindringtiefe der Arzneistoffe unterscheidet sich. Auch bei identischem Emulsionstyp informieren wir in meiner Apotheke den Arzt per Fax. Die Faxvorlagen findet man in der online-Version des NRF unter­ Kommunikationsbögen. Die zutreff­ende Instabilität, wie in unserem Beispiel »Phasentrennung tritt auf«, wird angekreuzt und ein bis zwei alternative Grundlagen werden vorgeschlagen. Da sich unsere Ärzte nicht immer rückmelden, habe ich in Ab­sprache mit einem Juristen den Satz ergänzt, dass etwa die Basiscreme DAC verarbeitet wird, wenn sich der Arzt binnen einer bestimmten Frist nicht gemeldet hat.« In Fertigarzneimitteln, Medizinprodukten sowie Dermokosmetika können Anionen stecken, die mit kationenaktiven Wirkstoffen reagieren.


Tabelle wasserlöslicher Wirkstoffe mit Salzcharakter

Antibiotika Hautantiseptika Lokalanästhetika Antimykotika 
Gentamicinsulfat Ethacridinlactat Lidocainhydrochlorid Clindamycin-HCl 
Neomycinsulfat Chlorhexidin­digluconat Tetracainhydro­chlorid  
Oxitetracyclinhydrochlorid* Polihexanid   
 Chinolinsulfat   
 Octenidinhydrochlorid   
 Fuchsin   
    

*OTC muss wegen seiner Instabilität mit Natriumhydrocarbonat sowie Natriumacetat in halb­festen Dermatika gezielt gefällt werden; siehe NRF-Rezepturhinweis zum Wirkstoff


Dazu soll sich die Stammtischrunde die Zusammensetzung der Asche Basis® Creme sowie der Lotio anschauen (siehe Kasten unten). Eine Teilnehmerin ruft überrascht: »Das ist ja wie bei den Kosmetika deklariert.« Teamleiterin Schulz bestätigt die Aussage und fährt fort: »Wir wollen heute Abend nicht diskutieren, unter welchen Umständen ein Kosmetikum für die Herstellung von Rezepturarzneimitteln einsetzbar ist. Ich möchte, dass Sie sich die deklarierten Substanzen genau anschauen. Finden Sie einen Bestandteil, der mit kationenaktiven Wirkstoffen reagiert?« Zögernd­ fragt Müller in den Raum: »Sowohl die Creme als auch die Lotio enthalten doch den anionen­aktiven Gelbildner Carbomer, oder?« Schulz bejaht und erklärt, dass in vielen Industrie­produkten die äußere Wasser­phase geliert wird, um die Zuberei­tungen zu stabilisieren. Durch die chemische­ Reaktion mit kationen­aktiven Wirkstoffen kann sich die Wirksamkeit des Arzneistoffes ab­schwächen. Es könnte auch eine larvierte­ Inkompatibilität vorliegen, das heißt, dass die Creme erst im Laufe der Anwendung ihre Konsistenz einbüßt. »Also wirklich, Plausibilitäts­prüfung ist sowieso schon kompliziert genug, und jetzt spielt das Carbomer mit uns auch noch verstecken!«, entrüstet sich zur allgemeinen Er­hei­te­rung Kollegin Müller. /


Asche Basis® Creme, nach Anbruch 6 Monate haltbar

Aqua, Petrolatum, Paraffinum Liquidum, Stearyl Alcohol, PEG-40-Stearate, Benzyl Alcohol, Carbomer, Disodium EDTA, Parfum, Limonene, Linalool, Hydroxycitronellal, Citronellol, Geraniol, Cinnamyl Alcohol

Asche Basis® Lotio, nach Anbruch 6 Monate haltbar

Aqua, Petrolatum, Paraffinum Liquidum, PEG-40-Stearate, Stearyl Alcohol, Benzyl Alcohol, Carbomer, Disodium EDTA, Parfum, Limonene, Linalool, Hydroxycitronellal, Citronellol, Geraniol, Cinnamyl Alcohol



Beitrag erschienen in Ausgabe 23/2017

 

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