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ARZNEIMITTELTHERAPIE

Tuberkulose

Mehr Fälle, mehr Resistenzen


Von Sandra Westermair / Seit einigen Jahren ist die Tuberkulose (abgekürzt Tb oder Tbc) in Deutschland wieder auf dem Vormarsch. Zwar gibt es wirksame Antituberkulotika, mit denen sich die Erkrankung gut behandeln lässt. Aufgrund des gehäuften Auftretens multiresistenter Mykobakterien werden aber auch neue Wirkstoffe dringend gebraucht.

 

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Für das Krankheitsbild der Tuberkulose sind stäbchenförmige Mykobakterien verantwortlich, meist Mycobacterium tuberculosis, seltener auch andere Vertreter wie M. bovis oder M. africanum. Sie gelangen in der Regel über eine Tröpfcheninfektion in den mensch­lichen Körper­. Während der Inku­bationszeit von bis zu zwei Monaten indu­zieren sie eine Entzündungsre­aktion, die ein gesundes Immunsystem meist in Schach halten kann. In neun von zehn Fällen gelingt es den mensch­lichen Abwehrzellen, den Makrophagen, die Bakterien in sogenannte Granulome abzukapseln. Sie sind darin nicht in­­fektiös und verursachen keine Symptome. Allerdings werden die Er­reger von den Makrophagen nicht vollständig verdaut. Die Bakterien können zu einem späteren Zeitpunkt, etwa wenn das Immunsystem geschwächt ist, re­aktiviert werden­ und eine Erkrankung auslösen. In diesem Fall sprechen Me­­diziner von einer latenten Tuber­kulose.




Attacke auf das Atmungs­organ: Zu 80 Prozent manifestiert sich eine Tb in der Lunge.

Foto: Shutterstock/ Puwadol Jaturawutthichai


Gelingt es dem Immunsystem nicht, die Infektion vorerst abzuwehren, entsteht nach etwa vier bis sechs Wochen das klinische Bild der Primärtuber­kulose. Zu 80 Prozent manifestiert sich die Tbc in der Lunge, es entsteht die gefürchtete offene Form: Der Patient hustet infektiöses Sekret ab, die Er­reger gelangen so nach draußen und können andere infizieren. Neben der Lunge kann die Tuberkulose aber prin­zipiell auch andere Organe wie Darm, Lymphknoten, Gehirn, Harnwege oder Knochen befallen.

Trendwende

Betroffen sind meist Menschen in Entwicklungsländern, die meisten Neu­infektionen treten in Afrika und Asien auf. Aber auch in Deutschland steigt die Zahl der Tuberkulose-Fälle wieder an. Vor acht Jahren waren die Er­krankungszahlen in Deutschland noch rückläufig, mittlerweile meldet das Robert­-Koch-Institut (RKI) hierzulande einen­ Anstieg der jährlichen Fälle von rund 4200 auf etwa 5900 von 2012 bis 2016. Das Institut führt dies vor allem auf die vermehrte Migration in diesem Zeitraum zurück. 2016 verstarben 100 der gemeldeten Tuberkulose­patienten aufgrund ihrer Krankheit.

Global ist die Situation gravierender. Im »Ratgeber für Ärzte« des RKI von 2013 heißt es, dass rund ein Drittel der Weltbevölkerung Tuberkuloseerreger in sich trägt. Laut dem »Global tuber­culosis report 2017« der Welt­gesundheitsorganisation WHO sind circa 10,4 Millionen davon mit einer behand­lungsbedürftigen Form in­fiziert. Die Krankheit fordert weltweit rund 1,7 Millionen Todesfälle pro Jahr.

An der Tuberkulose erkranken vor allem Menschen mit eingeschränkter Immunabwehr, darunter multimorbide Senioren und Kinder sowie Personen unter immunsuppressiver Therapie (besonders mit TNF-alpha-Blockern). In der Gruppe der HIV-Infizierten ist die Tuberkulose nach wie vor eine der häufig­sten Todesursachen.

Eine offene Tb äußert sich durch wochenlangen, teils produktiven Husten­, der selten auch mit Atemnot, Schmerzen oder blutigem Auswurf einher­geht. Klagt ein Kunde in der Apotheke über diese Symptomatik, so sollte­ er zur weiteren Abklärung an einen­ Arzt verwiesen werden. Be­gleitend zum Husten können eine leicht er­höhte Körpertemperatur, all­­ge­meine Schwäche­, Gewichtsab­nahme und Nachtschweiß auftreten. Vor allem­ bei Kindern sind die Symptome jedoch oft nur leicht ausgeprägt.

Die Tuberkulose ist aufgrund der unspe­zifischen Symptome zunächst recht schwierig zu diagnostizieren. Die Bak­terien können im Sputum, Bronchial­sekret oder anderen Körper­flüssig­keiten nachgewiesen werden. Teilweise sind die Stäbchen direkt im Mikroskop sichtbar oder sie werden auf Fest- und Flüssig­kulturmedien an­gezüchtet, was mehrere Wochen in Anspruch nehmen kann. Um Verdachtsfälle rasch ab­zu­klären, sind aber auch schnellere PCR-Testungen möglich. Auch im Röntgenbild kann der Arzt eventuell Ent­zündungsherde in der Lunge erkennen.

Die Tuberkulose wird standard­mäßig mit der Kombination mehrerer Anti­biotika behandelt. Auf diese Weise erfasst­ die Therapie sämtliche Stoffwechselstadien und Lokalisationen der Erreger, und das Risiko der Resistenz­bildung wird vermindert.

Bewährte Therapie

Die S2k-Leitlinie »Tuberkulose im Erwach­senenalter« des Deutschen Zentralkomitees zur Bekämpfung der Tuber­kulose von 2017 empfiehlt, wie auch international gültige Richtlinien, in unkomplizierten Fällen initial zwei Monate­ mit Rifampicin, Isoniazid, Pyrazin­amid und Ethambutol zu behandeln. Direkt im Anschluss folgt eine viermonatige Stabilisierungsphase mit Rifampicin­ und Isoniazid. Die Wirk­stoffe werden am besten resorbiert, indem sie gleichzeitig nüchtern etwa 30 Minuten vor dem Frühstück ein­genommen werden. Spricht der Patient auf die Arzneimittel an, ist er nach etwa zwei bis drei Wochen nicht mehr infektiös. Ein weiterer­ Vorteil der Standardtherapie ist, dass sie auch während einer­ Schwanger­schaft ein­gesetzt werden kann.




Die meisten Tuberkulose-Neuinfektionen treten in Afrika und Asien auf.

Foto: WHO



Seit den 1960er-Jahren ist das Antibiotikum Rifampicin als Tuberkulos­tatikum bekannt. Es hemmt die RNA-Polymerase und greift so in die bak­terielle Transkription ein. Die Erwachsenendosierung beträgt 10 mg/kg Kör­pergewicht, jedoch höchstens 600 mg täglich. Unerwünschte Wirkun­gen betreffen neben einer Rot­färbung des Urins vor allem­ den Magen- Darm-Trakt und die Leber. Rifampicin­ in­duziert Cytochrom-P450-Enzyme, was die Wirkung von Me­­dikamenten wie Azol-Antimykotika und HIV-Protease-Inhibitoren abschwächen kann. In der Apotheke sollten­ Frauen im ge­bärfähigen Alter immer auf alternative Verhütungs­maß­nahmen hingewiesen werden, denn auch hormonelle Kon­trazeptiva werden unter Rifampicin- Thera­pie beschleunigt abgebaut.

Isoniazid ist selektiv gegen Mykobakterien wirksam und greift als Radikal­ Mykolsäuren in deren Zellwand an. Erwachsene erhalten 5 mg/kg Körper­gewicht, maximal 300 mg pro Tag. Neben Leberschäden und Haut­reaktionen weist Isoniazid vor allem Nebenwirkungen neurologischer Art auf, da es den Effekten von Vitamin B6 im menschlichen Körper entgegenwirken kann. Eine Supplementation von Vitamin­ B wird den Autoren der ak­tuellen­ Leitlinie zufolge jedoch nur noch in besonderen Situationen, etwa in der Schwangerschaft, empfohlen.

Ethambutol wirkt bakteriostatisch und bildet Poren in der mykobak­teriellen Zellwand. Es wird mit 15 bis 25 mg/kg Körpergewicht einmal täglich dosiert. Ethambutol kann zu irre­versiblen Sehstörungen führen, die typisch­erweise mit Veränderungen des Grünsehens beginnen. Daher werden regelmäßige augenärztliche Kontrollen empfohlen. Außerdem sollte der Arzt Harnsäurewerte und Nieren­parameter überwachen.

Vor allem in der sauren Umgebung von Makrophagen hemmt Pyrazinamid wahrscheinlich Ribosomen, die an der Proteinsynthese der Tbc-Erreger be­teiligt sind. Der genaue Wirkmechanismus der bakteriziden Substanz ist aber noch ungeklärt. Erwachsene und Jugend­liche ab 30 kg Körpergewicht erhal­ten 1,5 bis 2,5 g Pyrazinamid pro Tag. Patienten klagen­ zum Teil über Magen-Darm-Unver­träglichkeiten, selten kommt es zu Leberschäden und Photosensibilisierungen. Bei Gicht und Nieren­insuffizienz ist Vorsicht geboten.

Multiresistenzen

Mit steigender Inzidenz der Krankheit nimmt auch das Re­sistenzrisiko gegenüber den Standardtherapeutika zu. Eine multiresistente Tuberkulose (MDR-Tb, multidrug-resistant tuber­culosis) ist dadurch gekennzeichnet, dass die Erreger zumin­dest unempfindlich gegenüber Rifampicin und Isoniazid sind. Spricht der Patient weder auf die Fluorchinolone Moxifloxacin und Levo­floxacin noch auf mindestens ein in­jiziierbares Aminoglykosid an, handelt es sich um eine extrem arzneimittelre­sistente Tuberkulose (XDR-Tb, extensively-drug resistant-tuberculosis).




Kleine knötchen­artige Zell­ansammlungen (Granulome) aus Monozyten und Lymphozyten können auf eine Tuberkulose hinweisen.

Foto: Shutterstock/ Komsan Loonprom


Laut Leitlinie sollen in diesen­ Fällen vier bis fünf Antibiotika parallel verabreicht werden, die sich in der Resistenz­testung als geeignet erwiesen haben. Außerdem verlängert sich die Thera­piedauer auf bis zu 20 Monate. Zur Verfüg­ung stehen zur Tuberkulose-Therapie­ unter anderem die injiziier­baren Aminoglykoside Amikacin und Capreomycin, außerdem Carbapeneme, Rifabutin, Protionamid, Terizidon, p-Aminosalicylsäure (PAS), Clofazimin sowie die 2014 neu zuge­lassenen Sub­stanzen Bedaquilin und Delamanid.

Bedaquilin blockiert die Energie­gewinnung der Bakterien über Hemmung­ ihrer ATP-Synthase, während Dela­manid in den Stoffwechsel der Zellwand eingreift. Beide Stoffe werden­ über CYP-Enzyme ver­stoff­wechselt, wodurch es zu Wechsel­wirkungen mit anderen Arzneistoffen kommen kann. Außerdem können beide­ Substanzen das QT-Intervall im EKG verlängern. Deshalb wurden sie bisher kaum gemeinsam verabreicht. Die Fachzeitschrift »The Lancet« berich­tete jedoch im Februar 2018 über eine retrospektive Kohorten­studie mit 28 Patienten, in der die gleichzeitige Gabe beider Antibiotika positive Effekte auf den Therapie­ausgang hatte.

Meldepflicht und Isolation

Sobald in deutschen Laboren ein Tbc-Erreger isoliert wird, ist dieser Fall melde­pflichtig. Außer Patientendaten (unter anderem Name, Geburtsort, Einreise­datum) und Ergebnissen der Resistenztestung wird auch der Behand­lungserfolg an die zuständige Behörde übermittelt.

Betroffene bleiben so lange isoliert­, bis in ihren Körpersekreten keine Er­reger mehr nachweisbar sind. Während dieser Zeit sind strenge Hygiene­maßnahmen zu beachten, darunter ausgiebige Händedesinfektion und Tragen­ entsprechender Schutz­kleidung. Alle engeren Kontakt­personen sollten auf Tuberkulose untersucht und gegebenenfalls behandelt werden. Um größere Ausbrüche zu verhindern, dürfen­ An­gestellte oder Bewohner einer­ Gemeinschafts­einrichtung diese erst nach ärztlicher Genehmigung wieder­ besuchen. /


Welttuberkulosetag am 24. März

Am 24. März 1882 veröffentlichte Robert Koch in Berlin seine Erkennt­nisse zur Tuberkulose-Er­krankung. Er machte den bis dahin unbe­kannten Erreger Mycobacterium tuberculosis für die Erkrankung verantwortlich und ebnete damit den Weg für eine gezielte Therapie. In Erinnerung daran will der Welttuberkulosetag jedes Jahr am 24. März darauf aufmerksam machen­, dass die Tuberkulose heute in weiten Teilen der Welt noch immer eine Epidemie darstellt, vor allem in Entwicklungsländern. Die WHO hat sich das Ziel gesetzt, die Tuberkulose bis 2050 auszurotten.



Beitrag erschienen in Ausgabe 06/2018

 

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