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Hautkrebs

Chancen verbessern


Von Gudrun Heyn / Hautkrebs ist die häufigste Krebserkrankung des Menschen. Doch Hautkrebs hat viele Gesichter. Das maligne Melanom sieht anders aus und verhält sich anders als beispielsweise das Basalzellkarzinom. Auch in der Therapie gibt es deutliche Unterschiede. Bei beiden Tumorarten profitieren die Kranken von neuen Medikamenten und besseren Heilungschancen.

 

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Wegen seiner hohen Metastasierungsneigung ist das maligne Melanom unter allen­ Hauttumoren besonders gefürchtet. Bereits in einem frühen Stadium kann der schwarze Hautkrebs Metastasen bilden. In Deutschland erkranken jedes Jahr etwa 36 000 Menschen neu an den bösartigen Tumoren. Doch die Prognose der meisten Kranken hat sich verbessert. Mittlerweile leben mehr als 90 Prozent der Betroffenen länger als fünf Jahre. Dieser Effekt ist im Wesentlichen auf das im Jahr 2008 eingeführte Hautkrebsscreening zurückzuführen. Durch diese Maßnahme werden die meisten Tumoren bereits in einem frühen Krankheitsstadium entdeckt. Doch auch für Menschen mit Tumoren in einem fortgeschrittenen Stadium gibt es Hoffnung. Durch eine Vielzahl neuer Arzneistoffe haben sich ihre Heilungschancen deutlich verbessert.

Mit mehr als 200 000 Neuerkrankten pro Jahr tritt der helle Hautkrebs weitaus häufiger auf. 80 Prozent der Betroffenen leiden unter einem Basalzellkarzinom. Auch wenn diese Krebsart nur selten Metastasen bildet, sollte niemand die Tumoren unterschätzen.




Foto: Shutterstock/goodluz



Halb gut – halb böse

Das Basalzellkarzinom (BZK) ist der häufigste nicht gutartige Tumor des Menschen. Bei der Diagnose sind die Betroffenen im Durchschnitt 60 Jahre alt. Mediziner bezeichnen es als semimaligne, also als »halb-bösartig«, da es nur sehr selten metastasiert. Aber es kennt beim Wachstum keine Grenzen. So kann es Unterhautfettgewebe, Binde­gewebe, Muskulatur, Knorpel und Knochen infiltrieren und zerstören. Wenn Nase, Ohren oder Augen betroffen sind, drohen Behinderungen. Wächst es tiefer in Gewebe hinein, kann die Krankheit lebensbedrohlich sein, etwa wenn der Tumor die Hals­schlag­ader oder die vordere Schädel­basis erreicht.

Bei lokal fortgeschrittenen Basalzellkarzinomen bilden sich häufig großflächige chronische Tumorwunden, die nässen, von Bakterien besiedelt sind und deren Geruch unangenehm auffällt. Zu Beginn der Krankheit fällt ein BZK jedoch zumeist nicht auf. Es wächst langsam, ist in der Regel hautfarben und nur wenige Millimeter groß, mit einer grau-weißen Ver­här­tung und wenigen sichtbaren kleinsten erweiterten Blutgefäßen. Im weiteren Verlauf unterscheiden Mediziner verschiedene Formen. Die häufig­ste Variante ist das noduläre Basal­zellkarzinom mit einer gelb-rötlichen derben Erhebung, einem perlschnurartigen Rand­saum und ins Innere ziehenden erweiterten Blutgefäßen.

BZK stammen von den Stammzellen der Haarfollikel ab und treten bevorzugt in chronisch lichtexponierten Arealen wie Gesicht, Kopf, Hals und Dekolleté auf. Sie können sich aber auch an ansonsten sonnengeschützten Körperbereichen bilden, wie dem Oberkörper.

Unbestritten ist, dass ultraviolette (UV-)Strahlung Hauptverursacher der Tumoren ist. Besonders risikoreich sind intermittierende UV-Expositionen, bei denen nackte Haut immer mal wieder kurzzeitig intensiver UV-Strahlung aus­ge­setzt ist. Vor allem Menschen, die ihren Beruf in Innenräumen ausüben und dann im Urlaub exzessiv in die Sonne­ gehen, sind gefährdet. Zu den weiteren Risikofaktoren zählen die Zahl der Sonnenbrände in Kindheit und Jugend­, Hauttumoren in der Vor­geschichte, ein geschwächtes Immunsystem und Schäden in Folge einer Strahlentherapie. Aber auch der Hauttyp ist von Bedeutung. Hellhäutige Menschen (Hauttypen I, II) haben ein höheres Erkrankungsrisiko als Menschen mit einer schneller bräunenden Haut (Hauttypen III, IV). Bekannt ist inzwischen auch ein UV-bedingter Erbgutschaden und seine Folgen: In nahezu allen sporadisch auftretenden Basal­zell­karzinomen ist der Hedgehog-Signalweg fehlreguliert.

Therapie des BZK




Das Basalzellkarzinom fällt zunächst kaum auf.

Foto: Your Photo Today


Bei Basalzellkarzinomen ist die chirurgische Entfernung des Tumorgewebes die Therapie der Wahl. Ist der Tumor in einem frühen Stadium bereits inoperabel oder nicht vollständig entfernbar, empfehlen die Autoren der Leitlinie »Basalzellkarzinom der Haut« eine Strahlentherapie. Mediziner können sich aber auch für andere Verfahren entscheiden. Dazu gehören beispielsweise die Abtragung des Gewebes mit Hilfe eines Lasers oder eine Vereisung mit Flüssigstickstoff (Kryotherapie). Insbesondere zur Behandlung von oberflächlichen (superfiziellen) Basalzellkarzinomen eignen sich Verfahren wie die photodynamische Therapie oder eine lokale medikamentöse Therapie mit den Substanzen Imiquimod oder 5-Fluorouracil.




Neu oder aus einem bereits vorhandenen Leberfleck entstanden: das maligne Melanom

Foto: National Cancer Institute


Imiquimod (Aldara®) wirkt gegen den Tumor, indem es das Immun­system der Haut aktiviert. Es bindet an Rezeptoren von Immunzellen und löst dadurch die Synthese von entzündungs­fördernden Botenstoffen aus. Die Kranken tragen die Creme einmal täglich an fünf Tagen pro Woche auf die betroffene Hautpartie auf. Dies sollte vor dem Zubettgehen ge­schehen, denn sie sollte etwa acht Stunden in die Haut einwirken. Die PTA sollte ihre Kunden darüber aufklären, dass starke lokale Hautreak­tionen möglich sind. Bei starken Unannehmlichkeiten können Patienten die Creme mit milder Seife und Wasser abwaschen. Heftige Entzündungsreaktionen sind jedoch selten. Gegebenenfalls kann der behandelnde Arzt eine Unterbrechung der Therapie in Erwägung ziehen. Zu den möglichen systemischen Nebenwirkungen gehören Rücken­schmerzen und grippeähnliche Symptome.

5-Fluorouracil (5-FU, zum Beispiel Efudix® 5% Creme) ist ein Zytosta­tikum. Unter Verwendung von Fingerlingen, die in der Kombipackung enthalten sind, oder geeigneten Handschuhen tragen die Kranken die Creme dünn auf die betroffene Stelle auf. Die Dosierung richtet sich nach den Hinweisen des behandelnden Arztes. Während der Therapie sind Hautreaktionen sehr selten. Trotzdem sollten die Kranken Sonnenbäder oder Solarien­besuche vermeiden, da UV-Strahlung die Haut verstärkt reizen kann.

Oral bei fortgeschrittenen Tumoren

Bei fortgeschrittenen BZK war die Behandlung noch vor wenigen Jahren äußerst schwierig. Und auch für Pa­tienten mit metastasiertem BZK gab es keine zugelassene Therapie und keinen Therapiestandard. Seit 2013 steht mit der Substanz Vismodegib (Erivedge®) das erste zugelassene Medikament zur Behand­lung von Patienten mit symptomatisch metastasiertem oder lokal fortgeschrittenem Basalzellkarzinom zur Verfügung, bei denen eine Opera­tion oder Strahlentherapie nicht an­gewendet werden kann. Vismodegib und auch Sonide­gib (Odomzo®) sind Hedgehog-Signalweg-Inhibitoren, die den wachstumstreibenden Hedgehog-Signalweg blockieren. Von Vismodegib nehmen die Kranken einmal täglich eine Kapsel ein, von Sonidegib einmal täglich eine Kapsel nüchtern, mindestens eine Stunde vor oder zwei Stunden nach der letzten Mahlzeit. Zu den möglichen Nebenwirkungen ge­hören Muskelkrämpfe, Haarausfall, Geschmacksstörungen, Übelkeit und Diarrhö.


Blick in die Zukunft

Wie sieht mein Gesicht in fünf und wie in 25 Jahren aus, wenn ich es vor Sonne schütze oder wenn ich dem Sonnen fröhne? Eine visuelle Antwort darauf bekommen Jugendliche mit Hilfe der kostenlosen »Sunface-App«. Sie zeigt ihnen anhand eines Selfies, wie sich Solarium­besuche oder Sonnenbäder auf die eigene Gesichtshaut auswirken. Ein Weg, der wohl zur Hautkrebsprävention beiträgt. So schützten sich laut einer Pressemitteilung der Uniklinik Heidelberg 205 Schülerinnen und Schüler im Alter von 13 bis 19 Jahren in einer ersten Studie besser vor UV-Strahlung, nachdem sie die App verwendet hatten.


Viele Varianten

Maligne Melanome können sehr verschieden aussehen und sich auch sehr unterschiedlich verhalten. Mediziner unterscheiden daher verschiedene Formen. Ihnen allen gemeinsam ist, dass ihre Ursprungszellen pigmentbildende Zellen (Melanozyten) sind. Selbst an Schleimhäuten oder Hirnhäuten können Melanome auftreten. Bei den allermeisten Kranken ist jedoch die Haut betroffen und die meisten Melanome sind braun bis schwarz gefärbt. Bei der Diagnose sind Frauen im Mittel 60 und Männer 67 Jahre alt. Bereits bei einer sehr geringen Tumordicke können Melanome metastasieren. Lokale Metas­tasen treten in Lymphknoten auf oder im Umkreis des ursprünglichen Melanoms (lokoregionale Metastasen: ­Satelliten- oder In-transit-Metastasen), Fernmetastasen bilden sich vor allem in Lunge, Leber, Knochen und Gehirn.

Auch beim malignen Melanom gehen die Autoren der Leitlinie »Präven­tion von Hautkrebs« davon aus, dass zeit­weise (intermittierende) Aufent­halte in der Sonne mit hohen UV-­Dosen und schwere Sonnenbrände in der Kindheit entscheidende Risikofaktoren dar­stellen. Studien belegen den Zu­sam­men­hang zwischen Tumor­ent­stehung und UV-Strahlung nach­haltig. So ist beispielsweise in den letzten Jahrzehnten besonders die Zahl der Melanome in Körperregionen ge­stiegen, die wegen des Freizeitver­haltens vermehrt der Sonne ausgesetzt sind. Sowohl UV-A- als auch UV-B-­Strahlen können Schäden im Erb­gut hervorrufen und Zellen entarten lassen. Wie beim Basalzellkarzinom steigt die Wahrscheinlichkeit von Erbgut­schäden durch UV-Strahlung, je heller die Haut eines Menschen ist. Auf ein möglicherweise erhöhtes Krankheits­risiko weist eine hohe Zahl an gutartigen Muttermalen hin, die Menschen in der Kindheit durch UV-Strahlung erwerben. Ein erhöhtes Erkran­kungsrisiko haben aber auch Menschen mit Verwandten ersten Grades, die an einem Melanom erkrankt sind.

Mittlerweile sind einige Erbgutschäden bekannt, die das Krankheitsgeschehen entscheidend beein­flussen. Beispielsweise sind Muta­tionen im BRAF-Gen bei bis zu 60 Prozent aller Kranken nachweisbar, im NRAS-Gen bei etwa 20 Prozent. Sie führen zu einer Aktivierung des MAP-Kinase-Signalwegs, der beim Tumorwachstum und beim Überleben des malignen Melanoms eine wichtige Rolle spielt.


Vorsorge nutzen

Konsequenter Sonnenschutz kann Hautkrebs vorbeugen. Ein einpräg­samer Rat dazu ist die ABC-Regel: Ausweichen, Bekleiden und Cremen. Das C für cremen steht erst an dritter Stelle, denn Sonnenschutzmittel können UV-Strahlung nicht vollständig absorbieren. Ein Arztbesuch ist ratsam, wenn Muttermale (Pigmentmale) unregelmäßig begrenzt oder unregelmäßig gefärbt sind, einen Durchmesser von mehr als fünf Millimeter haben oder sich über das umgebende Hautniveau erheben. Zudem haben gesetzlich Versicherte ab 35 Jahren alle zwei Jahre Anspruch auf eine kostenlose Früherkennungsuntersuchung (Screening).


Chirurgie zuerst

Die chirurgische Entfernung einer auffälligen Hautstelle dient zunächst der Diagnose. Bestätigt sich der Verdacht »malignes Melanom«, kann eine zweite Exzision erfolgen, bei der die Tumorränder mit einem Sicherheitsabstand noch einmal nachgeschnitten werden. Eine Strahlentherapie ist angezeigt, wenn eine vollständige Entfernung des Tumors nicht möglich ist oder ein hohes Rückfallrisiko aufgrund von Lymphknotenmetastasen besteht.

Bereits die chirurgische Therapie kann für eine Heilung ausreichen. So sind 60 Prozent der Kranken bei der Diag­nose in einem sehr frühen Tumorstadium (Stadium IA). Ihre 10-Jahresüberlebensrate liegt bei 95 Prozent. Beträgt die Tumordicke mehr als zwei Millimeter oder ist der Tumor ge­schwürig verändert (Stadium IIA), sinkt die 10-Jahresüberlebensrate auf 65 bis 70 Prozent.

Bei einem weiter fortgeschrittenen Tumorwachstum oder lokalen Metastasen in den Lymphknoten, (Stadien IIB – III) können Mediziner den Kranken nach der Operation eine adjuvante Therapie mit der Substanz Interferon-alpha (IFN-alpha; zum Beispiel IntronA®­, Roferon®-A) anbieten. Sie steigert die Immunantwort gegen den Tumor und hemmt das Wachstum von Tumor­zellen. Die Kranken sollten für jede subkutane Injektion eine andere Ein­stich­stelle wählen. Zu den sehr häufigen Nebenwirkungen von nicht pegyliertem IFN-alpha gehören beispielsweise grippeähnliche Symptome wie Fieber, Schüttelfrost und ein allgemeines Krank­heits­gefühl, aber auch eine verminderte Bildung von Blut­zellen durch Schädigung des Knochenmarks (Myelosuppression), Übelkeit, Durchfall und Haarverlust. Um das Risiko einer Fernmetastasierung zu reduzieren, stehen jedoch andere Therapie­optionen in den Startlöchern. In großen Studien testen Mediziner neue Medikamente, die bei der Therapie des metastasierten Melanoms schon heute eine wichtige Rolle spielen.

Lokal behandeln

Bei nicht operablen lokoregionalen Metasta­sen empfehlen die Autoren der Leitlinie »Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Melanoms« eine lokale Therapie. Um alle Therapieoptionen auszuschöpfen, auch im Off-label-Use, sollte die Behandlung möglichst im Rahmen von Studien erfolgen. Möglich ist beispielsweise die Injektion von Interleukin 2 in die Metastasen oder eine Elektrochemotherapie, bei der die Pa­tien­ten intravenös niedrig dosierte Zytosta­tika wie Bleomycin oder Cis­platin erhalten. Nadelsonden in den Metastasen geben elektrische Impulse ab, um die Durchlässigkeit der Krebszellen zu erhöhen.




Menschen mit heller Haut tragen ein höheres Risiko für Erbgutschäden durch UV-Strahlung als solche mit dunklerem Teint.

Fotos: Your Photo Today (links), Shutterstock/blvdone


Eine neue Art der Immuntherapie ermöglichen onkolytische Viren. Seit 2016 ist Talimogen laherparepvec (kurz: T-VEC; Imlygic®) auf dem Markt. Die Injektionslösung enthält abgeschwächte Herpes-simplex-1-Viren mit bio­tech­no­logisch verändertem Erbgut. Sie wird in die Metastasen gespritzt. Dort vermehren sich die Viren und zerstören die Tumorzellen. Zuvor sorgen sie dafür, dass die Melanomzellen den Botenstoff GM-CSF produzieren. Dies regt das Immunsystem zu stärkeren Immunreaktionen an. Zu den häufigsten Nebenwirkungen gehören Fatigue, Schüttelfrost, Fieber und Übelkeit.

Therapie bei Fernmetastasen

Bei nicht operablen Fernmetastasen sind zielgerichtete Therapien (nur bei einer BRAF-Mutation) und Immuntherapien die Therapieoptionen der Wahl. Mit ihrer Entwicklung hat sich die Therapie der Kranken in den letzten Jahren dramatisch gewandelt. Noch vor sieben Jahren hatten Patienten im Stadium IV eine sehr schlechte Prog­nose. Die Behandlung bestand aus einer Chemo­therapie mit dem Zytostatikum Dacarbazin oder einer Chemotherapie in Kombination mit immunstimulierenden Substanzen wie Interleukin-2 und Interferon-alpha. Heute verlängern sowohl zielgerichtete Substanzen aus der Gruppe der BRAF- und der MEK-Inhibitoren als auch Immun­therapeu­tika aus der Gruppe der Checkpoint-Inhibito­ren das Überleben der Kranken deutlich. Wenn Mediziner bei Rück­fällen alle Therapieoptionen (inklusive Strahlentherapie) nacheinander ausnutzen können, besteht für manche Kranken die Hoffnung auf eine Heilung.

Die neuen Immuntherapien haben nicht den Tumor als Angriffsziel. Sie behandeln das Immunsystem. Damit Abwehrzellen nicht dauerhaft aktiv sind und es durch diese Überaktivität zur Abtötung von körpereigenen Zellen (Auto­immun­reaktionen) kommt, verfügen Immunzellen über Kontroll- und Abschaltmechanismen. Aktivierte T-Zellen haben (exprimieren) auf ihrer Zelloberfläche dazu sogenannte Check­points. Davon gibt es mehrere Gruppen. CTLA4-Proteine hemmen die ­T-Zell-Aktivität, indem sie aktivierende Signale von antigenpräsentierenden Zellen (in Form der Liganden B7-1, auch CD80 genannt, und B7-2, auch CD86 genannt) abfangen. Der Antikörper Ipilimumab (Yervoy®) ist ein CTLA4-Checkpoint-Inhibitor. Er verhindert die Bindung dieser Liganden an CTLA4, und die T-Zellen können weiterhin Tumor­zellen angreifen. Ein anderer Checkpoint ist PD-1. Tumorzellen können seine Liganden (PD-L1 und PD-L2) bilden und auf diese Weise die Aktivität der T-Zellen bremsen. Checkpoint-Inhibitoren wie Nivolumab (Opdivo®) und Pembrolizumab (Keytruda®) blockieren den Rezeptor und die Ausbremsung des Immunsystems (s. Abb. 1 auf Seite 16).

Die Gabe der Antikörper erfolgt intra­venös. Zu beachten ist, dass alle Checkpoint-Inhibitoren immunver­mittelte Neben­wirkungen auslösen können­. Autoimmunerkrankungen wie Dermatitis, Hepatitis, Kolitis oder auch Hypophysitis (Entzündung der Hirn­anhangsdrüse) treten in der Regel inner­halb der ersten zwölf bis 20 Wochen nach Therapie­beginn auf. Die Betroffenen benötigen möglichst rasch eine Abklär­ung durch den behandelnden Onkologen und eine an den Schweregrad angepasste Therapie. So zeigt sich beispielsweise eine Autoimmunkolitis in Durchfällen, die sich sehr schnell verschlimmern können. Bei einer massiven Kolitis droht eine Darmperforation.

Resistenzen möglich



Während Checkpoint-Inhibitoren im Immunsystem Schalter umlegen, greifen zielgerichtete Therapien in fehl­regulierte Signalwege der Tumorzellen ein. BRAF-Inhibitoren wie Vemurafenib (Zelboraf®) und Dabrafenib (Tafinlar®) ­hemmen bei einer BRAF-Mutation die überschießende Kinase­akti­vi­tät des BRAF-Proteins im MAPK-Signalweg. MEK-Inhibitoren wie Cobimetinib (Cotellic®) und Trametinib (Mekinist®) blockieren die im Signalweg nachgeschalteten Kinasen MEK1 und MEK2. Die Autoren der S3-Leitlinie »Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Melanoms« empfehlen zur Behandlung von Patienten mit inoperablen Fern­metastasen und einer BRAF-Mutation eine Kombinationstherapie aus BRAF-Inhibitor und MEK-Inhibitor. Der Grund ist, dass sich bei einer BRAF-Monotherapie innerhalb von wenigen Monaten Resistenzen entwickeln können. Die Kombinationstherapie kann ihre Entwicklung hinauszögern und manchmal auch verhindern.

Die Einnahmevorschriften der Oralia sind nicht besonders kompliziert. Eine Ausnahme ist Cobimetinib in Kombination mit Vemurafenib. Cobimetinib nehmen die Kranken an 21 Tagen einmal täglich ein, dann ist eine siebentägige Behandlungspause einzuhalten. Solch eine Pause gibt es beim Vemurafenib nicht. Bei der zweimal täglichen Einnahme muss die Einnahme zu oder zwischen den Mahlzeiten und nicht auf leeren Magen erfolgen. Bei der zweiten zugelassenen Kombination sind Dabrafenib und Trametinib zweimal täglich nüchtern einzunehmen, also mindestens eine Stunde vor oder frühestens zwei Stunden nach einer Mahlzeit. Zu den Nebenwirkungen gehören Fieber, Durchfall, Übelkeit und Fatigue. Kranke, die Vemurafenib erhalten, sollten zudem wissen, dass sie sich vor UV-Strahlen schützen müssen, da Photosensi­tivitäts-Reaktionen möglich sind. /




Gegen zu lang anhaltende Immunantworten tragen T-Zellen hemmende PD-1-Rezeptoren. Tumorzellen nutzen das und exprimieren PD-1, um gegen sie gerichtete T-Zellen auszubremsen. Checkpoint-Inhibitoren eliminieren dieses Hemmsignal der Tumorzellen, so dass T-Zellen diese weiterhin abtöten können.

Grafik: Stephan Spitzer



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Beitrag erschienen in Ausgabe 09/2018

 

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