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Fettleber

Ein dickes Problem


Von Nicole Schuster / Zu viele Kalorien, zu wenig Bewegung: Die Folgen machen sich auch im wichtigsten Stoffwechsel-, Speicher- und Entgiftungsorgan, der Leber, bemerkbar. Unbehandelt droht eine Fortschreitung der Erkrankung bis hin zur Leberzirrhose. Die Krebsgefahr ist erhöht, ebenso die Sterblichkeit. Essenziell für die Behandlung ist eine Änderung des Lebensstils.

 

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Die Prävalenz der Fettleber (Steatosis­ hepatis) steigt weltweit an. Es handelt sich dabei um mehr als eine harmlose Begleit­erscheinung der vor allem in Industriestaaten praktizierten Überernährung. »Fetteinlagerungen in die Hepato­zyten, also die Leberzellen, sind erste Anzeichen einer Schädigung des Organs«­, sagt Professor Dr. Elke Roeb, Gastroenterologin, Hepatologin und Intensivmedizinerin sowie Leiterin der Gastroenterologie an der Justus-Liebig-Universität Gießen gegenüber PTA-Forum.




Müdigkeit gilt als »Schmerz der Leber«

Foto: iStock/Vertigo3d


Leberschäden bringen viele Menschen in erster Linie mit einem übermäßi­gen Alkoholkonsum in Zu­sammenhang. Tatsächlich leiden Alkoholabhängige schätzungsweise in neun von zehn Fällen an einer durch ihren Suchtmittelkonsum ausgelösten Fett­lebererkrankung, der sogenannten alcoholic fatty liver disease (AFLD). Doch es gibt auch andere Gründe für die Ver­fettung. Von der AFLD unterscheiden Experten die nicht-alkoholinduzierte Fettlebererkrankung, die non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). Sie wird auch als hepatische Manifestation des metabolischen Syndroms bezeichnet.

Unter den Begriff NAFLD fallen die Steatosis hepatis, die nicht-alkoho­lische Steatohepatitis (NASH) und weitere­ Progressionen wie die NASH-Leberfibrose, die NASH-Leberzirrhose und schließlich auch das hepatozellu­läre Karzinom (HCC) auf dem Boden einer­ Fettleber. Um zu unterscheiden, ob eine AFLD oder eine NAFLD vor­liegt, ziehen Ärzte einen definierten Schwellen­wert für den Alkoholkonsum heran. Nehmen Frauen täglich mehr als 10 g Alkohol zu sich und Männer mehr als 20 g, deutet das auf eine alkoho­lische Fettleber hin.

Verfettung der Leber

An der am weitesten verbreiteten Leber­erkrankung in den Industrie­staaten leiden oft Patienten, deren Körper­form eher dem »Apfeltyp« entspricht, das heißt sie zeigen eine ungün­stige zentrale Fettansammlung. Bei der deutschen Bevölkerung sind etwa 20 bis 30 Prozent, darunter zunehmend auch Kinder und Jugendliche, betroffen. Männer beziehungsweise Jungen erkranken häufiger, was auf metabolischen Merkmalen sowie der Neigung zu einer stärkeren viszeralen Adipositas beruhen dürfte. Die meisten Patienten sind über 60 Jahre alt.

Einen engen Zusammenhang gibt es mit metabolischen Parametern wie Bauchumfang, Body-Mass-Index und Triglyceriden im Blut sowie mit der Stoffwechselerkrankung Typ-2-Diabetes mellitus (periphere Insulinresistenz). Als Auslöser der NAFLD gilt das metabolische Syndrom; die Krankheit ist somit eng mit Übergewicht assoziiert. Die interdisziplinäre S2k-Leitlinie »Nicht-alkoholische Fettlebererkrankungen« bezeichnet Adipositas als gemeinsamen Risikofaktor für NAFLD und Typ-2-Diabetes. Bei zu hoher Kalorienaufnahme lagert der Körper überschüssiges Fett vor allem in Form von Triglyceriden auch in die Leber ein. Eine Lipidansammlung in dem Organ führt zur hepatischen Insulinresistenz und das Risiko für Typ-2-Diabetes mellitus steigt. »In der klinischen Praxis zeigt sich, dass viele Diabetiker ohne es zu wissen auch an einer Fettleber leiden. Die Fettleber hat umgekehrt einen hohen Vorhersagewert für einen später auftretenden Typ-2-Diabetes«, so die Expertin.

Zu viele Kohlenhydrate

Zur Pathogenese trägt offenbar eine erhöhte Kohlenhydrataufnahme, vor allem in Form von Glucose, Saccharose und speziell Fructose bei. Als eine wichtige Ursache für Übergewicht – auch bei Kindern – sehen Ärzte daher den übermäßigen Konsum stark zuckerhaltiger Softdrinks. Geringe physische Aktivität ist ebenfalls als ein Risikofaktor für NAFLD bestätigt. Familien- und Zwillingsstudien sowie interethnische Forschungen weisen auf eine genetische Prädisposition hin.

Doch auch Menschen, bei denen weder ein Alkoholabusus noch Komponenten des metabolischen Syndroms vorliegen, können eine Fettleber entwickeln. Als Ursachen für eine solche sekundäre Steatosis kommen unter anderem bestimmte Medikamente wie Tamoxifen, Methotrexat und Glucocorticoide oder eine Chemotherapie etwa mit 5-Fluorouracil (5-FU) oder mit Irinotecan infrage. Auch wer an speziellen Leberkrankheiten wie der Kupferspeicherkrankheit Morbus Wilson oder an der Virusinfektion Hepatitis C leidet, weist ein erhöhtes Risiko für eine sekundäre Steatosis auf. Eine chronisch entzündliche Darmerkrankung, eine totale parenterale Ernährung, Zöliakie und paradoxerweise auch Mangelernährung können ebenfalls eine Fettleber auslösen. »Beim Hungern fehlen dem Körper Aminosäuren, die er unter anderem für den Aufbau von Enzymen und Transportern für die Fettverstoffwechslung benötigt. Das nicht abbaubare Fett wird dann in die Leber eingelagert«, erklärt die Gastroenterologin. Weiterhin können genetisch bedingte Fettstoffwechselstörungen wie die Abetalipoproteinämie, die familiäre Hyperlipidämie oder die Cholesterol­esterspeichererkrankung (CESD) eine Fettleber verursachen. Auch für Mutter und Kind gefährliche Formen der akuten Schwangerschaftsfettleber sind bekannt.

Der Schmerz der Leber

Die Fettleber verursacht zunächst keine Beschwerden. Im Verlauf vergrößert sich allerdings das Organ und nimmt an Gewicht zu. In der Folge können unspezifische Symptome wie verringerter Appetit, Abgeschlagenheit oder Magen-Darm-Probleme in Form von Blähungen, Übelkeit oder Völlegefühl auftreten, ebenso ein Druckgefühl im rechten Oberbauch. Selbst wenn bereits eine Fettleberentzündung (Steatohepatitis) vorliegt, verläuft diese oft asymptomatisch oder äußert sich nur durch unspezifische Anzeichen. »Wenn ein Patient darüber klagt, ständig müde zu sein, kann das auf einen Leberschaden hinweisen«, sagt Expertin Roeb. »Müdigkeit bezeichnen wir daher auch als Schmerz der Leber.«




Die gute Nachricht: Durch einen gesunden Lebensstil kann die Verfettung der Leber rück­gängig gemacht werden. Empfehlenswert ist eine Ernährung nach mediterranem Vorbild.

Foto: iStock/los_angela


Beim Arzt ist die Feststellung einer Fettleber oft ein Zufallsbefund bei einer Ultraschalluntersuchung des Bauches. Auf die Krankheit weist im Ultraschallbild einerseits eine Vergrößerung des Organs hin, andererseits kann es aufgrund des eingelagerten Fetts auch heller erscheinen. Routineuntersuchungen des Blutes sind meist unauffällig. Ist das Organ allerdings bereits entzündet, liegt also auch eine sogenannte Fettleberhepatitis (Steatohepatitis) vor, können erhöhte Transaminasen-Werte auftreten. Da die Transaminasen bei verschiedenen Lebererkrankungen erhöht sein können, braucht es allerdings spezifischere Untersuchungen, um eine Fettleber eindeutig festzustellen. Um den Grad der Verfettung der Hepatozyten und der Fibrose auszumachen, stehen als nicht-invasive Methoden die Kernspintomografie (MRT) sowie das spezielle Ultraschallverfahren »transiente Elastographie« zur Verfügung. Mithilfe einer Biopsie kann der Arzt prüfen, ob eine Progression zur Steatohepatitis stattgefunden hat. Dafür entnimmt er eine Gewebeprobe, die unter dem Mikroskop untersucht wird.

Für die Diagnose der NAFLD müssen außer Alkohol auch sekundäre Ursachen sowie begleitende Lebererkrankungen ausgeschlossen werden. Dazu braucht der Arzt zahlreiche Informationen aus der Anamnese. Er stellt dem Patienten viele Fragen, etwa zu dessen Lebens- und Trinkgewohnheiten.

Kardiovaskuläres Risiko

Eine hepatische Steatose auf die leichte Schulter nehmen, sollten Patienten nicht. Bei etwa 10 bis 20 Prozent entzündet sich die Leber durch die Ver­fettung und das Krankheitsbild der nicht-alkoholischen Steatohepatitis entsteht. Wird eine solche Fettleberentzündung nicht rechtzeitig erkannt und behandelt, droht das Fortschreiten zur Fibrose, einer krankhaften Bindegewebsvermehrung, bis hin zur Zirrhose, also dem Untergang von Hepatozyten und dem Funktionsverlust der Leber. Bei fortlaufender Schädigung kann die Leber ihre wichtigen Aufgaben im Organis­mus immer weniger erfüllen. Patienten sind im Verlauf möglicherweise auf ein Spenderorgan ange­wiesen. Zudem­ steigt das Risiko, dass sich ein hepatozelluläres Karzinom entwickelt. Weitere Folgeerkrankungen sind Typ-2-Diabetes, der also sowohl eine der Ursachen als auch eine der Folgen­ der Steatose sein kann. Auch Herz-Kreislauf-Krankheiten bis hin zum Herzinfarkt können auftreten. Untersuchungen zeigen, dass aufgrund von kardiovaskulären Erkrankungen, Tumor­erkrankungen und der Leber­erkrankung an sich die Mortalität bei NAFLD erhöht ist.

Verfettung reversibel

»Die Einlagerung von Fett in die Leberzellen ist prinzipiell reversibel«, – das ist die gute Nachricht von Roeb. »Wird eine hepatische Steatose diagnostiziert, ist es entsprechend wichtig, die Ursachen zu erkennen und darauf basierende geeignete Therapiekonzepte anzuwenden.« Handelt es sich um eine viral bedingte Erkrankung, muss die Hepatitis behandelt werden. Patienten, deren Fettleber auf einen überhöhten Alkoholkonsum zurückzuführen ist, sollten zu einem Entzug ermutigt werden. Ist die Erkrankung Folge von Medikamenten, sollte der Arzt nach alternativen Wirkstoffen suchen. Bei Patienten mit dem metabolischen Syndrom, die gleichzeitig an NAFLD und Typ-2-Dia­betes leiden, rät die Expertin von einer Insulintherapie ab. »Insulin erzeugt ein Hungergefühl. Besser ist hier zum Beispiel Metformin geeignet, da es einen günstigen Effekt auf bestehendes Übergewicht und die periphere Insulinresistenz hat.«

Mediterrane Ernährung

Da Fettleber-Patienten ein breitgefächertes Risikoprofil aufweisen, das weit über eine bloße Lebererkrankung hinausgeht und kardiovaskuläre Erkrankungen, metabolische Störungen und verschiedene Komorbiditäten miteinbezieht, ist bei der Behandlung ein multidisziplinärer Ansatz erforderlich. Metabolische oder kardiovaskuläre Begleiterkrankungen sollten entsprechende Fachärzte jeweils leit­liniengerecht behandeln. Zudem ist ein Rauchverzicht ratsam. Eine Umstellung der Lebensweise zur Verbesserung der Fettleber bedeutet aber vor allem, dass Patienten durch eine ausgewogene Ernährung langsam Übergewicht reduzieren und mehr Ausdauerbewegung in den Alltag einbauen. Das Apothekenteam kann beraten, wie sich die Energieaufnahme an den Bedarf anpassen und eine Überernährung vermeiden lässt. Übertreiben sollten es die Betroffenen allerdings nicht. Eine Radikaldiät ist nicht ratsam. »Wichtig ist, dass Patienten nicht hungern. Mangelernährung kann ebenfalls zur Verfettung von Leberzellen führen beziehungsweise diese verstärken«, erinnert­ die Gastroenterologin. Die Betroffenen sollten die neue Ernährungsweise zudem dauerhaft durchhalten können. »Als günstig erweist sich die mediterrane Lebensweise mit wenig tierischen Fetten«, weiß Roeb. Eine ballast­stoffreiche Ernährung mit vielen­ Vollkornprodukten macht schneller satt. Weißmehlprodukte sollten dagegen gemieden werden. Auch der Verzicht auf fructosehaltige, stark gesüßte Speisen und Getränke ist ratsam.




In Bewegung: Bei der Indikation Fettleber tut sich etwas. Bald könnten spezielle Arzneistoffe zur Behandlung zugelassen werden.

Foto: iStock/vadimguzhva


Aber auch schon körperliche Aktivität alleine ohne Gewichtsabnahme senkt den Fettgehalt in den Hepato­zyten. Je nach Präferenz und körperlichen Fähigkeiten können Betroffene Ausdauersport und/oder Krafttraining durchführen. »Zum Fettabbau hat es sich als günstig erwiesen, mindestens drei- bis viermal die Woche 30 bis 45 Minuten Ausdauersport zu betreiben«, so Roeb. Alles unter 30 Minuten sei weniger effektiv, da dann der hepatische Fettabbau noch nicht einsetze. Auch in den Alltag lässt sich mehr Bewegung integrieren. Die PTA kann dem Patienten Tipps geben, etwa den Weg zur Arbeit zum Teil zu Fuß zurückzulegen, für kleine Besorgungen das Auto stehen zu lassen und anstelle des Aufzugs eine Treppe zu benutzen.

Noch kein Arzneimittel

»Ein zur Therapie der Fettleber zugelassenes Arzneimittel gibt es noch nicht«, berichtete die Ärztin. »Allerdings befinden sich einige­ Wirkstoffe in der klinischen Erprobung, hoffnungsvolle Kandidaten werden gerade in Phase III-Studien untersucht.« Der Einsatz von Medikamenten beschränkt sich daher bisher vor allem auf eine Reduktion der Risikofaktoren, nicht aber zur Behandlung der Steatose an sich.

In der Pipeline

In Zukunft stellen möglicherweise Agonisten des Peroxisomen-Proliferator-aktivierten Rezeptors (PPAR-Agonisten) eine medikamentöse Option zur Behandlung der NAFLD dar. Die Aktivierung von PPAR spielt im Fettstoffwechsel eine wichtige Rolle, hat antiinflammatorische Effekte und bewirkt eine Verbesserung der Insulinsensitivität. Ein aussichtsreicher Kandidat, der sich aktuell in der Phase III der klinischen Prüfung befindet, ist Elafibranor.


Leberverfettung bei Alkoholabusus

Die Einlagerung von Fett in die Hepatozyten kann auf einen erhöhten Alkoholkonsum zurückgehen. Im Körper wandelt das Enzym Alkoholdehydrogenase Ethanol zum Zwischenprodukt Acetaldehyd um. Die Aldehyd-Dehydrogenase 2 verstoffwechselt dieses zu Acetat. Unter Reaktion mit Coenzym A und ATP entsteht daraus der Energieträger Acetyl-CoA. Beim Alkoholabbau fällt viel NADH an, dessen Überschuss dazu führt, dass das gebildete Acetyl-CoA nicht mehr verwertet werden kann. Aus dem im Übermaß hergestellten Acetyl-CoA bildet der Körper in der Leber Fettsäuren. Das Zwischenprodukt des Ethanol­abbaus, Acetaldehyd, schädigt allerdings das Transportsystem, das ­normalerweise Fettsäuren aus der Leber hinausbefördert. Aus den sich ansammelnden Fettsäuren entstehen in der Leber Triglyceride, die Speicherform von Fettsäuren. Sie lagern sich in die Hepatozyten ein, es ensteht das Krankheitsbild der Fettleber.


Agonisten am Farnesoid-X-Re­zeptor (FXR) wie das Gallensäure-Analogon Obeticholsäure können Hinweisen zufolge die Leberhistologie verbessern und wirken sich günstig auf eine bestehende Leberfibrose aus. Der nukleäre FXR wird durch Gallensäure aktiviert, woraufhin die Produktion von Gallensäuren herunterge­fahren wird. FXR-Agonisten erhöhen zudem die Insulinsensitivität. Zur Behand­lung der primären biliären Cholangitis hat Obeticholsäure bereits eine Zulassung.

Ein weiterer vielversprechender Wirkstoff, der in der Phase III geprüft wird, ist der Chemokinrezeptor CCR2/CCR5-Hemmer Cenicriviroc. Der Antagonist wirkt antientzündlich und antifibrotisch und steigert ebenfalls die Insulinsensitivität. In Studien wurde eine Verbesserung der Fibrose bei Patienten mit fibrosierender NASH bestätigt. Das Krankheitsbild der NASH verschlechterte sich während der Studiendurchführung nicht. Weitere Stoffe in der Pipeline sind Selonsertib und Aramchol. Selonsertib ist ein Inhibitor der Apoptosesignal-regulierenden Kinase 1 (ASK1). ASK1 ist an Vorgängen wie Entzündung, Apoptose und Fibrose beteiligt und spielt somit eine Rolle in der Pathogenese von NASH. In Studien zeigte es eine antifibrotische Aktivität. Aramchol hemmt das Enzym Stearyl-CoA-Desaturase 1 (SCD1), das für die Umwandlung von gesättigten Fettsäuren zu einfach ungesättigten Fettsäuren erforderlich ist. Die sich ansammelnden gesättigten Fettsäuren lagert der Körper anders als ungesättigte Fettsäuren nicht bevorzugt ein, sondern nutzt sie zur Energiegewinnung. In Studien wirkte sich Aramchol günstig auf die Steatose, Entzündung und Fibrose der Leber aus. /


Die Leber

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Beitrag erschienen in Ausgabe 10/2018

 

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