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ARZNEIMITTELTHERAPIE

Wässrige Augentropfen

Bei guter Planung kein Problem


Von Ingrid Ewering / Nicht wenige Mitarbeiter haben Respekt vor einer Verordnung zur Herstellung von Augentropfen. Denn so häufig wie Cremes wird diese Arzneiform in der Apothekenrezeptur nicht zubereitet. Doch trotz fehlender Routine ist bei guter Vorbereitung und Kenntnis der Stolpersteine ein steriles und einwandfreies Augen­arzneimittel produzierbar.

 

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Das Auge ist nicht an das Entsorgungssystem der Lymphe angeschlossen. Deshalb reagiert es sehr empfindlich auf Mikroben, und das Europäische Arzneibuch fordert für Augentropfen Sterilität. Alle Ausgangsstoffe sollten so wenige Keime wie möglich enthalten, und für die Herstellung ist Wasser für Injektionszwecke notwendig.




Foto: Fotolia/Sviatoslav Kovtun


Die aseptische Herstellung sowie eine abschließende Entkeimungsfiltration direkt in das steril verpackte 10-ml-Plastik- oder Glasgefäß sichern die Qualität der wässrigen Augentropfen, wenn kein Reinraum oder keine Laminar-Air-Werkbank zur Verfügung steht. Zugesetzte Konservierungsmittel, die das Auge weder reizen noch schädigen, schützen das Arzneimittel für vier Wochen nach Öffnen der Primärverpackung vor mikrobiellem Befall. Da die physiologischen Kennzahlen der Tränenflüssigkeit ­denen der Blut- sowie Gewebeflüssigkeiten entsprechen, wird für wässrige Augentropfen der pH-Wert mit 7,4 ­angegeben und der osmotische Druck, auch Tonizität genannt, beträgt 285 mosmol/kg. Dies entspricht einer 0,9-prozentigen (m/V) NaCl-Lösung. Die Gefrierpunktserniedrigung gegenüber Wasser beträgt dann 0,52 °C. Lösungen mit höherem osmotischem Druck ­(hyperton) verträgt das Auge besser als Zubereitungen mit einem niedrigen ­osmotischen Druck (hypoton). Denn höher konzentrierte Lösungen werden rasch durch die Tränenflüssigkeit verdünnt.

Auch Abweichungen des pH-Werts toleriert das Auge. Es ist nicht Isohydrie (pH 7,4), sondern Euhydrie (pH 7,3 bis 9,7) gefordert. Das ist gut so, denn viele Wirkstoffe sind je nach pH-Milieu hydrolyseempfindlich, was einen Kompromiss zwischen Stabilitätsoptimum des Arzneistoffs und Verträglichkeit beim Patienten notwendig macht. Vorteilhaft sind wieder höhere Werte, denn das Auge kann pH-Werte größer/gleich 7,4 rasch durch mehrere körpereigene Puffer­systeme stabilisieren.


Tabelle 1: Kennzahlen von idealen, reizarmen sowie schmerzfreien wässrigen Augentropfen

Parameter ideal reizarm schmerzfrei 
pH-Wert 7,4 7,3 bis 9,7 5,6 bis 10,5 
Tonizität (mosmol/kg) 285 (0,9 % NaCl) 222 bis 445 (0,7 bis 1,4 % NaCl) 127 bis 475 (0,5 bis 1,5 % NaCl) 
Isohydrie und Euhydrie pH-Wert 7,4 pH-Wert 7,7 bis 9,7  
Sichtbare Partikel keine   

Frei von Partikeln

Nicht nur der Wirkstoff muss gelöst sein, auch alle weiteren Zusätze zur Konservierung und zur Einstellung des osmotischen Drucks müssen molekulardispers vorliegen. Als sehr wichtige Kontrolle dient deshalb immer die visuelle Überprüfung auf Abwesenheit von Schwebstoffen.




Abbildung 1: Wichtige Inprozessprüfung bei der Herstellung einer Stammlösung: Das ­grenzflächenaktive Benzalkoniumchlorid verhält sich bei Überdosierung wie ein Tensid und schäumt beim Rühren.

Foto: DAC/NRF


Für das empfindliche Auge eignen sich drei Konservierungsmittel, die als flüssige Konzentrate eingesetzt werden: das kationenaktive Benzalkoniumchlorid [+], zum Teil in Kombination mit dem synergistisch wirksamen Radikalfänger Na-EDTA, das Salz Chlorhexidindiacetat [+] sowie das ungeladene Thiomersal [N].

Da lediglich 10 g Augentropfen hergestellt werden, ist die entsprechende Einwaagegenauigkeit des Konservierungsstoffs nur durch Einsatz einer Stammlösung gewährleistet. Bei Verwendung einer zehnfach höheren Konzentration verschiebt sich das Komma, und dann reicht eine Einwaage von zum Beispiel 0,05 g Benzalkonium­chlorid, 0,1 g Thiomersal oder 1,0 g Chlorhexidindigluconat Stammlösung zur Konservierung von 10,0 g Medikament aus (siehe Tabelle 2).


Tabelle 2: Die drei für Ophthalmika in der Rezeptur verwendeten Konservierungsstoffe und deren Charakteristika

Konservierungs­mittel Konzentration Handelsform oder Stammlösung pH-Wert Sonstiges 
Benzal­konium­chlorid Ph.Eur.[+], Edetat­haltige Benzal­konium­chlorid-Stammlösung 0,005 bis 0,02 % Norm­konzentration 0,01 % 50 % wässrige Lösung Ph.Eur. 0,1 % Stammlösung NRF S.18 gute Wirkung im schwach sauren bis schwach basischen pH-Wirkoptimum 7 bis 8 grenzflächen­aktiv, lokale Reizwirkung, gewisse allergene ­Potenz 
Chlor­hexidindi­acetat Ph.Eur. [+] 0,01 bis 0,1 % festes Salz, zu 1,9 % in Wasser löslich 0,1 % Stammlösung NRF S. 7 Ausfällung der Base bei pH > 8 pH-Bereich 5 bis 8 fällt bei Anwesenheit von Anionen aus grenz­flächen­aktiv Bildung von toxikologisch relevantem 3-Chloranilin 
Thiomersal Ph.Eur. [N] 0,001 bis 0,01% sehr leicht wasserlöslicher Feststoff Stammlösung NRF S. 4. Adsorption an Polyethylen und Gummistopfen pH-Bereich 4 bis 8 Inaktivierung durch Jodid- und Chloridionen Bei Daueranwendung ist augenärztlich auf Hornhaut­schäden zu achten! 

Solch kleine Mengen an physiologisch wirksamen Hilfsstoffen sind wie die Arzneistoffe auf der Analysenwaage einzuwiegen. Denn bei Überschreitungen der Menge reagiert das empfindliche Auge mit Reizerscheinungen, und bei Unterschreitungen ist die ­Zubereitung nicht ausreichend vor mi­krobiellem Befall geschützt. Neben dem üblichen Vier-Augen-Prinzip zur Überprüfung der Einwaagegenauigkeit ist bei den beiden grenzflächenaktiven Konservierungsstoffen Benzalkoniumchlorid sowie Chlorhexidindiacetat eine weitere Inprozessprüfung sehr wichtig: Die Stammlösung wird mit ­einem Glasstab kräftig gerührt. Bei Überdosierung entwickelt sich zu viel Schaum und die Zubereitung darf nicht verwendet werden. Denn Konservierungsmittel in zu hoher Konzentration können gerade bei Säuglingen und Kleinkindern zur Erblindung führen! Auch fordert das NRF für die beiden standardisierten Rezepturen Tobramycin Augentropfen 1,5 % (NRF 15.31.) sowie Cocainhydrochlorid-Augentropfen 4 % (NRF 15.24.) neben der Überprüfung des pH-Werts mit feinskaliertem pH-Papier das kräftige Rühren mit Schaumbildung als Inprozessprüfung (siehe Tabelle 3).


Tabelle 3: Standardisierte wässrige Augentropfen des NRF

Bezeichnung der Rezeptur NRF-Nr. Zubereitung Konservierung Isotonisierung
pH-Wert
 
Atropinsulfat Augentropfen
0,5 % / 1 % / 2 %
 
NRF 15.2. Atropin-Base ist nur schwer wasserlöslich, deshalb wird Atropin-Monohydrat eingesetzt Thiomersal- Stammlösung
0,02 % (Vorschrift S. 4.)
 
Borsäure pH-Wert 4,5 bis 5 
Silbereiweiß- Acetyltannat- Augentropfen
5 %
 
NRF 15.7. Ohne Klumpenbildung ­herstellbar durch Aufstreuen von boraxhaltigem ­Silbereiweiß-Acetyltannat Wirkstoff ist selbst ­antimikrobiell wirksam. Nicht nötig, da Wirkstoff bereits boraxhaltig ist pH-Wert von 5,5 bis 7 ist durch den Wirkstoff eingestellt. 
Chloramphenicol- Augentropfen
0,25 % / 0,5 %.
 
NRF 15.10. Der Wirkstoff ist sehr lichtempfindlich! Glasflaschen in aufrechter Position lagern, da Wechsel­wirkung mit Elastomertropfer Thiomersal- Stammlösung 0,02 % (Vorschrift S. 4.) Borsäure/ Natriumtetraborat pH-Wert 7,2 
Povidon-Jod Augentropfen
1,25 % / 2,5 % / 5 %
 
NRF 15.13. rot-braune Lösung, Aufbrauchsfrist nimmt mit höheren Wirkstoffgehalt zu. Wirkstoff ist selbst antimikrobiell wirksam. Natriumchlorid pH-Wert circa 6,5 
Neutrale Indometacin Augentropfen
0, 1 %
 
NRF 15.15. Unkonservierte Augentropfen mit Vorlauf bei der Entkeimungsfiltration! Thiomersal- Stammlösung 0,02 % (Vorschrift S. 4.) oder unkonserviert Natriumtetraborat pH-Wert 7,2 
Natriumchlorid- Augentropfen
5 %
 
NRF 15.23. Aufgrund des Natriumedetats läge der pH-Wert bei 4,5; die Base Trometamol hebt diesen an. mit edetathaltiger Benzalkoniumchlorid-Stammlösung 0,1 % konserviert (S. 18) Hypertone Lösung pH-Wert 7 
Cocain­hydrochlorid-Augentropfen
4 %
 
NRF 15.24.f Lösung schäumt beim Rühren! In 1 ml Einwegspritze mit Konservierung! Zu Händen des Arztes! mit edetathaltiger Benzal­konium­chlorid-Stammlösung 0,1 % konserviert (S. 18) Borsäure pH Wert nach der ­Herstellung 4,5, im Laufe der Lagerung durch saure Zersetzungs­produkte
Absenkung auf sogar 2,7
 
Polihexanid-­Augentropfen
1,25 %
 
NRF 15.25. Stündliche Anwendung; aber trotzdem nicht mehr als 10 g pro Augentropfflasche ­abgeben! Wirkstoff ist selbst ­antimikrobiell wirksam! Natriumchlorid pH Wert 7,3 
Cefuroxim- Augentropfen
5 %
 
NRF 15.29. bzw. NRF 15.30. ohne Konservie­rung gelb gefärbte Lösung Thiomersal-Stamm­lösung 0,02 %, da der anionische Wirkstoff mit Benzal­konium­chlorid und Chlor­hexidindi­acetat ausfällt. Mannitol zur Isotonisierung pH-Wert 7,2 bis 8 
Tobramycin Augentropfen
1,5 %
 
NRF 15.31. Trobamycin + Essigsäure → wasserlösliches Trobamycinacetat Lösung schäumt beim kräftigen Rühren! Edetathaltige
Benzal­konium­chlorid-Stammlösung
0,1 % (S. 18)
 
annähernd isoton pH-Wert 7 bis 8 
Acetylcystein Augentopfen
2,5 % / 5 %
 
NRF 15.33. Kontakt mit Gummimaterialien vermeiden, da der Wirkstoff damit unverträglich ist. Ein Vorlauf bei der Sterilfiltration kann berücksichtigt werden. Edetathaltige
Benzal­konium­chlorid-Stammlösung
0,1 % (S. 18)
 
2,5 %ige Lösung ist isoton, die 5 %ige hyperton Acetylcystein reagiert in Wasser sauer, sodass der pH-Wert mit Trometamol angehoben wird. pH-Wert 7,9 
Natriumedetat- Augentropfen
0,4 % / 2 %
 
NRF 19.2. 0,5 ml Lösung ist in einer 1 ml-Spritze enthalten Bei der Sterilfiltration ist 1 ml Lösung als Vorlauf zu verwerfen. ohne
Konservierung
 
NaCl zur Isotonisierung 0,4 % NaOH– Lösung zur pH-Einstellung auf 7,4 

In der DAC Anlage A sind für Wirkstoffe, die häufig in Augentropfen enthalten sind, geeignete Konservierungsmittel sowie tonisierende Stoffe genannt. In der DAC Anlage B sind die Werte der Gefrierpunkterniedrigung ΔTw einer 1-prozentigen Wirkstoff­lösung gegenüber Wasser gelistet. Die Konzentration von tonisierenden Zusätzen wie Natriumchlorid oder Borsäure ist dann über die Gefrierpunkterniedrigung des enthalten Wirkstoffes gegenüber reinem Wasser über die abgebildete Formel berechenbar.


Formel zur Berechnung der Menge an tonisierenden Zusätzen

Soll die hypotone wässrige Lösung eines Wirkstoffes durch Zusatz eines Hilfsstoffes isotonisiert werden, so kann der erforderliche Gehalt der Lösung an Hilfsstoff nach der folgenden Formel berechnet werden:

Hilfsstoff = (0,52 − n × ΔTW ) / ΔTH in Prozent

0,52 = Gefrierpunktserniedrigung der Tränenflüssigkeit beziehungsweise des Serums gegenüber reinem Wasser in °C

n = Gehalt der Lösung des betreffenden Wirkstoffes in Prozent

ΔTW = Gefrierpunktserniedrigung einer einprozentigen Lösung des betreffenden Wirkstoffes gegenüber reinem Wasser in °C

ΔTH = Gefrierpunktserniedrigung einer einprozentiegen Lösung des betreffenden Hilfstoffes gegenüber reinem Wasser in °C

Enthält eine Lösung mehrere Wirkstoffe, so sind die jeweiligen Werte für n × ΔTW zu addieren.

Quelle: DAC/NRF


Aller guten Dinge sind fünf

Die Produktion von wässrigen Augentropfen gehört sorgfältig geplant. Sie erfolgt in fünf aufeinanderfolgenden Arbeitsschritten (Abbildung 2).




Abbildung 2: Herstellung von wässrigen Augentropfen in fünf Arbeitsschritten

Foto: Fotolia/A_Bruno


Um die geforderte Abgabemenge auch einhalten zu können, ist ein Verlustzuschlag von 10 bis 20 Prozent immer ratsam. Zu den vorbereitenden Hygienemaßnahmen zählt die Raum-, Arbeits- sowie Personalhygiene. Die Arbeitsflächen sowie der Wägeteller sowohl der Analysen- als auch Rezepturwaage werden zum Beispiel mit 70-prozentigem Iso­propanol desinfiziert. Lange Haare lassen sich zum Pferdeschwanz zusammenbinden, und alle Personen, auch die mit einem Kurzhaarschnitt, tragen eine Haarhaube. Die PTA trägt einen frischen sowie gebügelten Kittel. Nicht aus adretten Gründen, sondern weil das Plätten bei hohen Temperaturen zur Keimreduktion dieser Arbeitskleidung beiträgt. Mundschutz ist ebenfalls Pflicht, denn gerade beim Sprechen, aber auch beim unbewussten Befeuchten der trockenen Lippen kann Speichel in die Umgebung gelangen und das Sterilprodukt gefährden. Wird mit staubenden, gefährlichen Stoffen gearbeitet, ist das Tragen einer Filtermaske der Schutzklasse FFP2 vorgeschrieben. Sie dient gleichzeitig als Tröpfchenfänger. Als weitere Hygienemaßnahme gehören die Hände vor ­Arbeitsbeginn sorgfältig gereinigt und desinfiziert. Eine hygienische Händedesinfektion erfolgt nach der bekannten und etablierten Standard-Einreibemethode über sechs aufeinanderfolgende Schritte gemäß DIN EN 1500.

Große Sorgfalt gilt den Fingerspitzen, dem Daumen sowie den Zwischenräumen der Finger. Gerade in diesen Hautfalten tummeln sich Mikroben, und die Fingerspitzen beziehungsweise der Daumen geraten wahrscheinlicher in Kontakt zum herzustellenden Produkt. Das Tragen von sterilen Handschuhen stellt nicht die Pflicht dar, sondern die Kür. Es reichen nicht gepuderte Schutzhandschuhe, die bei sehr ­hohen Temperaturen produziert werden und deshalb als »autosteril« gelten. Sicherheitshalber wählt man ein Paar aus der Mitte der Handschuhbox, denn die oberen könnten durch den Kontakt zur Raumluft oder durch unsachgemäße Entnahme von Kollegen Mikroben aufweisen.

Nur bestimmte Arbeitsgeräte müssen sterilisiert werden (Zeigefinger). Dies sind die produktberührenden ­Gerätschaften wie Bechergläser, Spatel oder Glasstäbe, die nach der Reinigung und Trocknung im Autoklaven bei 121 °C und 2 bar für 15 Minuten mit gespanntem Wasserdampf zu sterilisieren sind. Ist kein Autoklav vorhanden oder das Material thermolabil, erfolgt die Verminderung der Keimzahl der in Alu­miniumfolie sorgfältig verpackten ­Gerätschaften mit trockener Hitze bei 160 °C für mindestens zwei Stunden.

Die Summe aller Hygienemaßnahmen gewährleistet ein einwandfreies und steriles Arzneimittel. Diese aseptische Produktion (Mittelfinger) sorgt dafür, dass die Flüssigkeit zur Anwendung am Auge nicht übermäßig mit Mikroben belastet ist. Die sich anschließende Entkeimungsfiltration (Ring­finger) stellt sicher, dass eventuell doch vorhandene Bakterien oder Staub­partikel entfernt werden. Denn der sterile Filter aus Polyethersulfon hält alle Stoffe zurück, die größer als 22 µm sind. Die Durchführung braucht jedoch etwas ­Geschicklichkeit und Übung.

Durch die Folie

Vor der Verwendung der Augentropfflasche ist deren sterile Verpackung aus Glas oder Kunststoff sorgfältig auf Unversehrtheit und Dichtigkeit zu prüfen. Mit Hilfe einer Einwegspritze mit Luer-Lock-Verschluss und aufgesetzter ­Kanüle zieht man 10 ml der ­Augentropflösung auf. Nach Abziehen der rückwärtigen Schutzfolie des ­bereitgelegten Entkeimungsfilters wird die gefüllte Spritze zügig auf die Filtereinheit aufgeschraubt und eine Kanüle auf die Filtereinheit aufgesetzt. Nach der Desinfektion kurz oberhalb der Flaschenmündung sticht diese ­frische Kanüle durch die Schutzfolie, und die Augentropfen werden in die Flasche gedrückt (Abbildung 3). Untersuchungen des DAC/NRF haben gezeigt, dass keine Flüssigkeit zur Entfernung von Stanzpartikeln neben die ­Augentropfflasche gegeben werden muss. Denn diese entstehen nicht. Mit etwas Geduld und Fingerfertigkeit wird die gefüllte Augentropfflasche noch in dem Sterilbeutel verschlossen und kann nach Entnahme aus dem Plastikbeutel nach ApBetrO gekennzeichnet werden.




Abbildung 3: Die aufgezogene Augentropfflüssigkeit wird über den Entkeimungsfilter in die noch steril verpackte Augentropfflasche gespritzt.

Foto: ZL


Im NRF sind standardisierte Augentropfen monographiert. Überraschenderweise ist für die Indometacin- (NRF 15.15.) und Natriumedetat-Augentropfen (NRF 19.2.) ein Vorlauf bei der Entkeimungsfiltration in Einzeldosen vorgeschrieben. Denn das sonst in höheren Dosen vorliegende Konservierungsmittel fehlt, und der niedrig dosierte Wirkstoff könnte an das Filtermaterial adsorbieren. Auch bei den Acetylcystein- Augentropfen (NRF 15.33.) erfolgt ein Vorlauf bei der Ent­keimungsfiltration. Acetylcystein reagiert in Wasser sauer und liegt dann als Kation vor. Da die Polyethersulfon-Membran Kationen stärker adsorbiert, drohen ohne Vorlauf und damit Sättigung der Membran Wirkstoffverluste. Die ersten Einzeldosen sind damit eventuell unwirksam.

Es ist immer ratsam, bei Verordnung nicht standardisierter wässriger Tropfen zum Einbringen in den Bindehautsack in Anlehnung an die Vorschriften des NRF zu arbeiten. Zügig lassen sich dann auch eine Herstellungsanweisung sowie eine Protokollvorlage zur Dokumentation der Produktion erstellen. /


Tipp für die Praxis

Auf der Homepage des Zentral­labors (www.zentrallabor.com) ­unter Tutorials steht der Film »Herstellung von Augentopfen in der Apotheke« sowie »Hygienemaßnahmen« kostenlos zur Ansicht zur Verfügung.



Beitrag erschienen in Ausgabe 15/2018

 

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