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TITEL

Glasknochenkrankheit

Zerbrechlich und fragil


Von Caroline Wendt / Glasknochenkrankheit – die umgangssprachliche Bezeichnung der Erkrankung beschreibt ihr vorrangiges Symptom: Die Knochen von Patienten sind derart instabil, dass sie im Röntgenbild durch­scheinend wie Glas wirken und sehr verletzungsanfällig sind. Die Knochenbrüche sind jedoch nur das Leit­symptom. Eine Vielzahl ­anderer Beschwerden macht Patienten mit­unter das Leben schwer. Eine kausale Therapie gibt es bisher nicht.

 

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Keine Krankheitsgeschichte gleicht der anderen. Die ­me­dizinisch als Osteogenesis imperfecta (OI) bezeichnete Glas­knochenkrankheit ist äußerst facettenreich. Bei manchen Kindern führen­ bereits erste Gehversuche oder eine unbewusste Drehung im Schlaf zu einem­ Knochenbruch. Andere wissen bis zum frühen Erwachsenenalter nicht, dass sie die Krankheit haben. Selbst Geschwisterpaare können unterschiedlich stark betroffen sein.

 




Foto: Shutterstock/Crevis



Wörtlich übersetzt bedeutet Osteogenesis imperfecta »unvollständige Knochenbildung«. Das beschreibt die angeborene Störung im Knochenstoffwechsel recht gut. Gendefekte führen zu einer Störung der Kollagensynthese. Ein chronischer Mangel an Kollagen mündet jedoch nicht nur in Frakturen zuhauf. Aufgrund der reduzierten Knochen­masse kann auch das Skelett deformiert sein. Davon sind besonders die langen Röhrenknochen an Armen und Beinen und die Wirbelsäule be­troffen. Die Knochen sind im Röntgenbild häufig nur milchglasähnlich und verwaschen abgebildet.

Bei Dreiviertel der Patienten ist die Wirbelsäule involviert. Dabei sind Wirbel­körper deformiert, sie brechen und lassen die Wirbelsäule verkrümmen. Mitunter macht die Krankheit auch vor den Schädelknochen nicht halt. Dieser erscheint dann verformt, weil die normalerweise vier Platten des Schädeldachs in eine Vielzahl insel­artiger kleiner Platten übergehen. Die verminderte Kollagen-Synthese kann auch zu Kleinwuchs führen, da das Längen­wachstum der Arm- und Beinknochen eingeschränkt ist. Laut eines Konsensus-Statements der Deutschen Gesellschaft für Osteogenesis imperfecta (DOIG) leben in Deutschland etwa 4000 Personen mit der Krankheit. Nur eine von 20 000 Lebendgeburten ist von der Krankheit betroffen. Die durchschnittliche Lebenserwartung ist nicht vermindert.

In die Wiege gelegt

In etwa 80 Prozent der Fälle geht die verringerte Festigkeit der Knochen auf eine Mutation in den Genen COL1A1 und COL1A2 zurück. Diese Genab­schnitte kodieren die Synthese des Kollagen­ Typ I, was im menschlichen Körper die häufigste Form des Kollagens ist. Unter anderem macht es den größten Anteil in der haltgebenden Proteinmatrix der Knochen aus. Verantwortlich für den Aufbau der Knochen­grundsubstanz und somit auch für die Produktion des Kollagens sind die Osteoblasten.

Neben Mutationen von COL1A1 und COL1A2 können auch Veränderungen etlicher anderer Gene die Symptome der Glasknochenkrankheit auslösen. Nicht alle dieser Gene haben Einfluss auf die Kollagen-Synthese, einige sind vermutlich an der Entwicklung von knochenaufbauenden Osteoblasten und knochenabbauenden Osteo­klasten beteilig.

Abhängig vom vorliegenden Gen­defekt kann die Glasknochenkrankheit autosomal-dominat (AD) oder auto­somal-rezessiv (AR) vererbt werden. Im letzten Fall tritt die Erkrankung nur dann auf, wenn auf beiden Chromosomen eine Mutation des Gens vorliegt. Es müssen also sowohl Mutter als auch Vater Erbgutträger sein. Die Eltern müssen dabei selbst nicht erkrankt sein. Bei einer AD-Vererbung reicht es hingegen aus, wenn die Mutation auf einem Chromosom vorliegt. Ist ein Eltern­teil an der Glasknochenkrankheit erkrankt, liegt die Wahrscheinlichkeit, dass der Nachwuchs auch betroffen ist, bei 50 Prozent.

Bei einigen Patienten lässt sich jedoch trotz eindeutiger Symptome kein Gendefekt feststellen. Ein negativer Gentest ist also kein Ausschluss­kriterium. Umgekehrt bringt auch ein positiver Gentest nicht die gewünschte Sicherheit. Wollen Eltern anhand eines Testes herausfinden, ob ihr unge­borenes Kind lebensfähig ist, lässt sich dies nicht anhand eines Mutationsnachweises bestimmen.

Die Glasknochenkrankheit wird in ­verschiedene Typen eingeteilt. Die Klassi­fizierung der Typen I bis IV erfolgte bereits 1979 durch Professor David Sillence­. Er beschreibt die Besonder­heiten der Mutationen in den COL1A1- und COL1A2-Genen. Im Laufe der Jahre sind weitere Unterformen der einzelnen Typen dazugekommen, die die Muta­tionen anderer Gene berück­sichtigen. Doch die Grundeinteilung in vier Schweregrade ist bis heute gültig.

Verzögerte Form

Kinder mit dem Typ I der Glas­knochenkrankheit, auch als milde Form geltend, haben in der Regel weniger als zehn Knochenbrüche bis zur Pubertät, manche sogar gar keine. Dies ist die häufigste Form der Knochenkrankheit, unter der etwa 40 Prozent der Erkrankten leiden. Der erste Knochenbruch tritt meistens­ erst dann auf, wenn die Kinder­ laufen lernen. Manche Patienten erhalten die Diagnose auch erst im Erwachsenenalter, zum Beispiel nach einer vorsorglichen Messung der Knochendichte. Deshalb wird diese Form der Erkrankung auch Osteogenesis ­imperfecta tarda, also die verzögerte Form, genannt. Die Körpergröße ­entspricht meist der Norm, Knochen­verformungen sind selten.

Anders bei Typ II: Hier erleiden schon die Ungeborenen im Mutterleib schwere Frakturen. Der Schädel­knochen ist weich, Arme und Beine der Kinder sind verkürzt, gebogen und häufig­ mehrfach gebrochen. Die Kinder versterben noch vor der Geburt oder in den ersten Lebensmonaten. Diese schwere Form der Glasknochenkrankheit macht circa 20 Prozent aller OI-­Erkrankungen aus.

Eine der schwersten lebensfähigen Formen beschreibt Typ III. Etwa 15 Prozent der Erkrankten sollen betroffen sein. Sie erleiden im Kinder- und Jugendalter viele Knochenbrüche. Bei einigen ist die Erkrankung so stark ausgeprägt, dass selbst ein schreckhaftes Zusammen­zucken oder Husten zu einer Fraktur führen kann. Mitunter sind die Knochen­ zu schwach, um das eigene Gewicht zu tragen und brechen immer wieder, wenn die Kinder versuchen das Gehen zu erlernen. Die Patienten sind dann auf Gehhilfen oder Rollstühle ange­wiesen. Das gesamte Skelett ist meist stark verformt. Die meisten Patienten, die von dieser Form der Glasknochenkrankheit betroffen sind, sind kleinwüchsig; viele werden nicht größer als 100 cm.

Mit nur 5 Prozent Häufigkeit macht der Typ IV der OI einen verhältnismäßig kleinen Anteil aus. Seine Symptome sind geringer ausgeprägt als bei Typ III. Verformungen der Knochen kommen nur selten vor, sodass die meisten Pa­tienten laufen können. Sie sind jedoch oft kleiner wüchsig.

Alle lebensfähigen Formen der OI haben­ eine Gemeinsamkeit: Ist das Ende der Pubertät erreicht, nimmt die Fraktur­rate ab. Die Knochen müssen nicht mehr in die Länge und in die Breite­ wachsen und gewinnen an Stabi­lität. Betroffene, die jahrelang unter vielen Knochenbrüchen gelitten haben­, können dann häufig ohne weitere­ Frakturen leben. Die bereits erlangten Deformitäten sind jedoch meist nicht mehr rückgängig zu machen.


Die Tabelle zeigt die Typeneinteilung der unterschiedlichen Formen der Osteogenesis imperfecta nach Sillence.

Typ Besonderheiten (Auswahl) 
I Leichteste Verlaufsform, in der Regel weniger als 10 Frakturen bis zur Pubertät 
II Schon im Mutterleib oder den ersten Lebensmonaten letal wegen zahlreicher Rippenfrakturen und mangelnder Ausreifung der fetalen Lunge 
III Schwerste lebensfähige Form mit autosomal-dominanter Vererbung; viele Frakturen auch nach der Pubertät; Kleinwuchs, Körperlänge meist unter 100 cm 
IV Variabler Schweregrad; meist keine Frakturen nach der Pubertät 
  Quelle: Konsensus-Statement der DOIG 

Drei Therapie-Säulen

Der derzeitige Standard in der Therapie der Glasknochenkrankheit beruht auf drei Säulen: Physiotherapie, medikamentöse Behandlung und ortho­pädische Versorgung. Alle drei Behandlungsbausteine profitieren voneinander.

Bereits seit den 1970er-Jahren nimmt ausreichend Bewegung in der Therapie der Glasknochen-Betroffenen eine zentrale Position ein. Die Patienten sollen sich nicht übermäßig ruhig verhalten und somit versuchen, Frakturen zu vermeiden, sondern sich aktiv bewegen. Denn die Muskeln können das geschwächte Skelett stützen und Fehlhaltungen und Skelettveränderungen entgegenwirken. Eigenständiges Training zu Hause sollte genauso wie regelmäßige Physio- und Reha-Maßnahmen zur Therapie dazu gehören. Auch Sport, vor allem Schwimmen, sollte je nach persönlichen Fähigkeiten ein fester Bestandteil des Alltags sein.




Unbeschwertes Herumtollen führt bei Kindern mit der Glasknochenkrankheit schnell zum Knochenbruch.

Foto: iStock/Halfpoint


Bei einem Physiotherapeuten können spezielle Übungen dazu beitragen, dass die Beweglichkeit der Gelenke ­erhalten bleibt. Außerdem können die Patienten dort neue Bewegungsab­läufe erlernen und trainieren. Haben Patienten beispielsweise Angst vor dem selbstständigen Stehen oder scheuen sie sich davor, eine Treppe hinabzusteigen, können sie dieses zunächst üben. Sind die Muskeln trainiert und die Bewegungsabläufe automatisiert, können sich die Patienten im Alltag sicherer bewegen, das Frakturrisiko sinkt. Zudem können Physiotherapeuten den Umgang mit Hilfsmitteln wie Rollstühlen und Rollatoren schulen. Ein wichtiges Ziel der Therapie ist, den Patienten eine möglichst hohe Selbstständigkeit im Alltag zu ermöglichen.

Medikamentös einschreiten

Bei Kindern mit mittlerer oder schwerer­ Verlaufsform reichen diese Maß­nahmen allerdings nicht immer aus. Liegen Wirbelköperfrakturen vor oder brechen sich die Kinder mindestens zwei Mal pro Jahr Arme oder Beine, kann laut Konsensuspapier medi­kamentös interveniert werden, etwa mit einer intravenösen Bisphosphonat-Therapie. Die Infusionen haben zwar keinen Einfluss auf die Kollagenproduktion, allerdings hemmen die ursprünglich zur Osteoporose-Behandlung entwickelten Medikamente den Knochenabbau. Osteoklasten resorbieren die Bisphosphonate und gehen dadurch zugrunde. So wird das Gleichgewicht zwischen Knochenauf- und Knochenabbau zugunsten des Aufbaus ver­schoben. Allerdings ist keines der in Deutschland auf dem Markt befind­lichen Bisphosphonate für die Therapie der Glasknochenkrankheit zugelassen. Eine Anwendung erfolgt also immer off-label.

Verwendung findet vor allem der Wirkstoff Pamidronat. Diesen erhalten die Patienten in regelmäßigen Ab­ständen stationär. Dafür müssen sie je nach Alter alle zwei bis vier Monate für drei Tage ins Krankenhaus. Das ist für die Kinder sehr belastend, weil sie immer wieder aus ihrem Alltag herausgerissen werden. Diesbezüglich Hoffnung verspricht ein in Italien zu­gelassenes Medikament mit dem Wirkstoff Neridronat (Nerixia®). Die Behand­lung mit diesem Bisphosphonat kann alle drei Monate ambulant erfolgen. In placebokontrollierten Studien war die Wirksamkeit von Neridronat mit der des Palmidronats vergleichbar.




Immer wieder Gips: Brüche sind bei OI-Patienten an der Tagesordnung.

Foto: Shutterstock/ltummy


Weniger Frakturen

Bisphosphonate reduzieren bei betroff­enen Kindern und Jugendlichen nachweislich die Frakturrate. Im Röntgenbild ist dies an sogenannten Zebra-Linien erkennbar. Nach jeder Infusion wachsen die Röhrenknochen mit vermehrter Knochenmasse und er­scheinen in der Röntgenaufnahme dunkler als der restliche Knochen. Außer­dem können die Medikamente chronische Skelettschmerzen ver­ringern und die Mobilität steigern. ­Solange sich die Skelettknochen noch im Aufbau befinden, ist auch der ­Wiederaufbau deformierter Wirbel­körper möglich. Mit der Abnahme der Frakturrate am Ende der Pubertät ­können die meisten Patienten die ­Therapie be­enden. Treten im Erwachsenenalter jedoch starke Skelett- und Rückenschmerzen auf, kann eine ­erneute Bisphos­phonat-Behandlung ­nötig sein.

Durch die Umgehung des Magen-Darm-Trakts haben intravenös ver­abreichte Bisphosphonate einen entscheidenden Vorteil gegenüber der oralen­ Einnahme: Es treten keinen gastro­intestinalen Beschwerden auf. Bei etwa 50 Prozent der Patienten komme es laut Konsensus-Statement der DOIG allerdings zu Beginn der ersten i.v.-­Behandlung zu einer Erhöhung der Körper­temperatur und grippe­ähnlichen Symptomen. Diese Nebenwirkungen halten im Durchschnitt zwei bis drei Tage an. Seltene, aber gravier­ende ­Nebenwirkungen sind eine Schädigung der Nieren und Kiefer­knochennekrosen.




Die haltgebende Knochenmatrix besteht zu großen Teilen aus Kollagen. Fehlt dieses Struktur­protein, sind die Knochen leicht zerbrechlich.

Foto: Shutterstock/Crevis


Normalerweise wird durch den Knochen­abbau der Osteoklasen regelmäßig körpereigenes Calcium frei. Durch die Hemmung der knochen­abbauenden Zellen fehlt bei dieser ­Erkrankung jedoch dieses Mineral. ­Deshalb empfehlen die Verfasser des Konsensus-Statements eine ausreichende Substitution von Calcium und Vitamin D unter einer Therapie mit ­Bisphosphonaten. Was die Dosierung betrifft, werden die Experten nur wenig konkret und beziehen sich lediglich auf allgemeine Dosierempfehlungen. Für die Praxis im Beratungsalltag kann das nur bedeuten, dass die ausreichende Versorgung mit Calcium und Vitamin D kein Fall für die Selbstmedikation ist und in die Hände eines erfahrenen Medi­ziners gehört.

Neue Therapieansätze

Verschiedene Studien untersuchen die Wirkung des monoklonalen Anti­körpers Denosumab, der ein gegen ­Osteoporose relativ neues Wirkprinzip verfolgt. Der seit 2010 zugelassene Anti­körper hemmt die Aktivität der knochenabbauenden Zellen. Eine Studie­ mit 10 an OI erkrankten Kindern zeigte, dass die Knochenflächendichte während einer 48 Wochen langen Therapie mit dem Antikörper um durchschnittlich 19 Prozent zunahm.

Ein weiterer Ansatz in der Forschung ist das knochenaufbauende Parat­hormon aus der Nebenschilddrüse. So zeigt eine italienische Studie mit 13 postmenopausalen Frauen mit Glasknochenkrankheit eine Zunahme der Knochenflächendichte um durchschnittlich 3,5 Prozent. Sie erhielten über einen Zeitraum von 18 Monaten Teriparatid, ein Parathormon-Analogon. Weitere Studien sind aber sowohl für Denosumab als auch für das Parat­hormon nötig.

Gips und Teleskopnägel

Allen Therapien zum Trotz kommt es bei vielen Kindern und Jugendlichen mit Glasknochenkrankheit immer wieder zu Frakturen. Sind diese unkom­pliziert und haben sich die gebrochenen Knochenenden nicht gegen­einander verschoben, können die Brüche­ konservativ – also mit einem Gipsverband – behandelt werden.




Schwere Knochen­verformungen machen oft den Gebrauch eines Rollstuhls erforderlich.

Foto: iStock/alvarez


Damit heilen die Knochen von OI-Patienten genauso schnell wie die gesunder Menschen. Dennoch sollte ein Gipsverband lediglich aus leichtem Material bestehen und nur so kurz wie nötig getragen werden. Denn jede Immobilisierung bedeutet für den Patienten Muskelabbau und eine Schwächung des Skelettsystems. Bei Säuglingen em­pfehlen die Experten des DOIG nur eine Wickelung und eine schonende Lagerung der gebrochenen Extremität.

Doch nicht jeder Bruch ist unkom­pliziert. Manchmal ist eine Operation notwendig, um die beiden Knochen­enden wieder zusammenzufügen. Häufig brechen­ die Knochen auch immer wieder an ähnlichen Stellen. Bei manchen Kindern ist das gipsfreie ­Intervall dadurch­ so kurz, dass sie keine Chance haben, krabbeln oder laufen zu lernen. Zudem können Knochen, die immer wieder an denselben Stellen brechen, Fehlstellungen begünstigen. Um hier Abhilfe zu schaffen, kommen häufig sogenannte Teleskopnägel zum Einsatz. Sie verbinden die zerbrechlichen Knochenenden miteinander. Das Besondere an diesen Nägeln: Sie wachsen mit. So können sie mehrere Jahre im Knochen verbleiben und diesen von innen­ heraus stützen. Allerdings sind diese Nägel erst ab einer gewissen Knochen­größe verwendbar. Der kleinste derzeit verfügbare Nagel hat einen Durchmesser von 3,2 mm. Bei noch sehr dünnen Knochen können stattdessen zum Beispiel Drähte eingesetzt werden.

Nicht nur Knochen krank

Die Störung der Kollagensynthese wirkt sich nicht nur auf die Kochen aus. Das Protein befindet sich auch im Binde­gewebe, im Organsystem, der Haut und dem Bänderapparat. Deshalb kann ein Mangel an Kollagen dazu ­führen, dass Bänder und Sehnen un­natürlich elastisch sind. Gelenke sind dadurch nicht ausreichend stabil und schmerzen. Die Überelastizität des Band­apparats kann zudem eine Ver­formung der Wirbelsäule verstärken.

Bei einigen Formen der Glas­knochenkrankheit, häufig bei Typ I und Typ IV-Verlaufsformen, macht sich der Kollagenmangel auch an den Augen bemerkbar. Die weiße Augenhaut, auch Lederhaut oder Sklera genannt, besteht aus einer kollagenhaltigen Bindegewebsschicht und elastischen Fasern. Fehlt Kollagen, wird diese Schicht dünner­ und die darunterliegende Aderhaut schimmert bläulich durch. Die Färbung­ der Sklera kann von weißbläulich bis hin zu tiefblau variieren.

Viele Patienten mit Typ I, Typ IV und Typ V der Glasknochenkrankheit ent­wickeln zudem ab dem 20. Lebensjahr eine Schwerhörigkeit. Wahrscheinlich wird dies durch eine Schädigung der Gehörknöchelchen bewirkt. Auch eine Beteiligung der Zähne ist möglich. Brüchige­ und verfärbte Zähne sind die Folge.


Mögliche Symptome der Glasknochenkrankheit

  • Leicht zerbrechliche Knochen/ Knochenbrüche
  • Verminderte Knochenmasse
  • Verformung der langen Röhren­knochen (Arme und Beine)
  • Verkrümmung der Wirbelsäule
  • Minder- oder Kleinwuchs
  • Überdehnbare Gelenke
  • Weiße Augenhaut ist blau verfärbt (blaue Skleren)
  • Schwerhörigkeit
  • Brüchige und verfärbte Zähne
  • Verringerte Muskelspannung
  • Gestörte Atemfunktion


Eine besonders schwerwiegende Beeinträchtigung ist eine Störung der Atmung. Die Symptome treten meistens schleichend auf: Die Betroffenen sind bei Belastung schnell aus der Puste­, häufig müde, leiden unter Schlafstörungen oder Kopfschmerzen. Doch da die Atmung nicht aufgrund einer­ eingeschränkten Lungenfunktion geschwächt ist, sind Asthmasprays und Sauerstoffgabe nicht die geeigneten Therapiemaßnahmen. Vielmehr liegen der Atemschwäche meist anatomische Probleme zugrunde. Eine verkrümmte Wirbelsäule kann beispielsweise die Ausdehnung der Lunge behindern, genauso wie eine geschwächte Atemmuskulatur oder einer verringerte Beweglichkeit der Lunge.

Sitzen Patienten im Rollstuhl, kann auch die Immobilität die Vitalkapazität der Lunge negativ beeinflussen. ­Mechanische Beatmungsgeräte können hier das Defizit ausgleichen. ­Mobile Geräte­ für den Tag oder eine Maskenbeatmung in der Nacht erleichtern das Luftholen und steigern die ­Lebensqualität der Betroffenen. ­Wichtig ist, dass die Beatmung mit ­einem individuell einzustellendem ­niedrigen Beatmungs­druck und einer erhöhten Frequenz erfolgen sollte.

Ausblick Stammzellen

Alle genannten Therapieansätze machen­ klar: Es geht nur um Symptom­linderung. Eine ursächliche Behandlung der Erkrankung ist noch nicht möglich. Hoffnung gibt eventuell eine aktuell laufende Studie am Karolinska Institut in Stockholm. Sie untersucht das Potenzial einer pränatalen Stammzelltherapie. 30 Kinder in England, den Niederlanden, Deutschland und Schweden bekommen noch im Mutterleib embryonale Stammzellen injiziert. Die Forscher erhoffen sich dadurch eine normalisierte Kollagen-Produk­tion. Eine vorangegangene Studie mit zwei Kindern hatte gezeigt, dass die Zahl der Knochenbrüche zurückging und auch das Längenwachstum der Kinder zunahm, doch war dieser Effekt nur von kurzer Dauer. Nach 19 Lebensmonaten erhielten die Kinder deshalb eine weitere Injektion der embryonalen Stammzellen. Das Deutsche Referenzzentrum für Ethik und Biowissen­schaften kommentierte die Studie mit der Aussage, dass eine Heilung der Glasknochenkrankheit auch mit Stamm­zellen derzeit noch nicht möglich sei. Auch bei dieser Therapie würden­ die Symptome der Erkrankung lediglich vermindert. /


Hilfe vom Experten

Im Zentrum für seltene Skeletterkrankungen im Kindes- und Jugend­alter der Universitätsklinik in Köln haben sich die behandelnden Ärzte auf die Therapie der Osteo­genesis imperfecta spezia­lisiert. Dr. Oliver Semler, selbst Betroffener­, ist der Leiter dieser ­interdisziplinären Abteilung.

Informationen, Foren zum Erfahrungsaustausch oder Seminare sind auch unter 
oi-gesellschaft.de auf der Internetseite der Deutschen Gesellschaft für Osteo­genesis imperfecta Betroffene zu finden.


Lesen Sie zum Themenschwerpunkt auch die Beiträge

Osteoporose-Prophylaxe: Calcium wohldosiert

Arthrose: In Bewegung bleiben

Bisphosphonate: Beratungsintensive Wirkstoffgruppe

Skoliose: Wirbelsäule unter Spannung



Beitrag erschienen in Ausgabe 20/2018

 

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