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MEDIZIN UND ERNÄHRUNG

Alternativen zu Antibiotika

Neue Konzepte dringend gesucht


Von Ulrike Viegener / Antibiotika-Resistenzen weiten sich aus, und die Antibiotika-Forschung konnte in den vergangenen Jahren nur wenige Fortschritte erzielen. Die Frage liegt also nahe: Gibt es auch andere Lösungsansätze, um im Wettlauf mit den Bakterien die Führung zu behaupten?

 

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Immer mehr internationale Pharmaunternehmen ziehen sich aus der Antibiotika-Forschung zurück. Unlängst war es der Novartis-Konzern, der mit der Nachricht für Aufregung sorgte, die Suche nach neuen Antibiotika gegen multiresistente Bakterien werde eingestellt. Vor allem wirtschaftliche Überlegungen dürften für diese Entscheidung ausschlaggebend gewesen sein: Antibiotika-Forschung ist aufwendig und die Chancen, einen Treffer – eine echte Innovation – zu landen, sind deutlich geringer als zu früheren Zeiten. Laut dem Verband Forschender Arzneimittelhersteller (vfa) wurden seit der Jahrtausendwende weltweit sechs neue Antibiotika-Klassen eingeführt. Im Vergleich zum vergangenen Jahrhundert hat sich der Fortschritt auf diesem Gebiet ziemlich entschleunigt.




Bakteriophagen sind Viren, die gezielt bestimmte Bakterien befallen und töten.

Foto: Shutterstock/nobeastsofierce


Dazu kommt: Sollte es tatsächlich gelingen, ganz neuartige Antibiotika-Prototypen zu entwickeln, dann ist nicht zu erwarten, dass die innovativen Substanzen breit eingesetzt werden und großen Umsatz machen. Man würde sie vielmehr für Problemfälle reservieren, die mit klassischen Antibiotika nicht zu beherrschen sind. Bereits jetzt ist die Lage so angespannt, dass die Weltgesundheitsorganisation WHO mit Blick auf die Ausbreitung multiresistenter Erreger von einer Krise spricht.

Dieses Szenario macht deutlich, dass es dringend notwendig ist, nach alternativen Strategien beim Kampf gegen pathogene Bakterien zu suchen. Die Forschung dazu läuft weltweit auf Hochtouren. Ein wirklicher Durchbruch ist noch nicht in Sicht, aber es gibt verschiedene Lösungsansätze. Spektakulär klingt die Idee, mit Viren auf Bakterien zu schießen – mit Bakteriophagen um genau zu sein. Bakteriophagen sind Viren, die Bakterien als Wirtszellen benutzen. Sie docken an Rezeptoren auf deren Oberfläche an, infizieren die Bakterienzelle mit Virusgenom und bringen sie dazu, Viruskopien in großen Mengen herzustellen. Anschließend platzt die Bakterienzelle, und die jungen Phagen schwärmen aus, um weitere Bakterien zu befallen. Es braucht also nur eine Initialzündung, um mittels Phagen eine Bakterienelimination im großen Stil zu erreichen.

Auf Bakterien spezialisiert

Das hört sich spannend an, aber zwangsläufig stellen sich angesichts der therapeutischen Nutzung von Viren Sicherheitsbedenken ein. So viel scheint sicher: Bakteriophagen sind auf Bakterien spezialisiert und können sich nur in diesen Wirtszellen vermehren. Eukaryontenzellen, wie die des Menschen, können sie nicht befallen. Die Spezialisierung der Phagen geht so weit, dass ein bestimmter Phagentyp nur eine bestimmte Bakterienspezies beziehungsweise bestimmte Stämme einer Spezies erkennen und für seine Zwecke manipulieren kann. Für die therapeutische Anwendung bedeutet das: Es ist eine große Vielzahl verschiedener Phagenpräparate erforderlich, um für jeden potenziellen Erreger gerüstet zu sein. In unklaren Verdachtsfällen wäre der Einsatz von Phagencocktails denkbar, um – ähnlich wie mit einem Breitbandantibiotikum – ein Erregerspektrum zu erfassen. Die hohe Spezifizität der Phagen hat auch den Vorteil, dass physiologische Bakterien vor allem der Darmflora unbehelligt bleiben.

Selbstlimitierender Einsatz

Ein anderer Vorteil besteht darin, dass sich der therapeutische Phageneinsatz selbst limitiert. Sind alle Bakterien vernichtet, die als Wirt infrage kommen, gehen die Phagen zugrunde. Sie zerfallen in ihre Bestandteile, die der menschliche Organismus problemlos verstoffwechseln kann, wie es in einer Information des Leibniz-Instituts DSMZ (Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen) heißt. Das in Braunschweig ansässige Institut ist die erste Adresse für die Erforschung der Phagentherapie in Deutschland.

Aus den Gesetzmäßigkeiten der Phagenbiologie ergibt sich weiter, dass die Phagentherapie nur bei Erregern funktioniert, die sich außerhalb der menschlichen Zellen aufhalten. Bakterien, die in menschliche Zellen eindringen, zum Beispiel Borrelien, lassen sich mit dieser Methode nicht erwischen. Mit Blick auf die Therapiesicherheit muss gewährleistet sein, dass die Phagenpräparate ausschließlich lytische und keine temperenten Phagen enthalten. Temperente Phagen schleusen ihre Gene zunächst nur in das Genom der Wirtszelle ein und warten dann erst einmal ab. Eine Lyse erfolgt nicht. Erst wenn die ruhenden Phagen durch bestimmte Einflüsse, etwa UV-Strahlung, aktiviert werden, wird die Virusvermehrung mit anschließender Lyse der Bakterienzelle in Gang gesetzt. Dabei besteht das Risiko, dass benachbarte Bakteriengene zusammen mit dem Virusgenom kopiert werden – ein Risiko, dessen Folgen nicht überschaubar sind. Der umgekehrte Weg, dass sich lytische Phagen in temperente verwandeln, gilt dagegen als ausgeschlossen.

Längst Realität

Laut dem Leibniz-Institut DSMZ sprechen alle Erkenntnisse der Phagenbiologie sowie Erfahrungen aus der Phagentherapie dafür, dass sich Phagen sicher und ohne Nebenwirkungen zur Behandlung bakterieller Infekte nutzen lassen. Das klingt so, als wäre die Phagentherapie längst Realität. Tatsächlich wird sie in Osteuropa – vor allem in Georgien – bereits seit Jahrzehnten praktiziert. Allerdings basiert diese Anwendung nicht auf Studien, wie sie »im Westen« Standard sind. Solche kontrollierten Studien müssten erst einmal durchgeführt werden, bevor an eine Nutzung der Phagen­therapie hierzulande zu denken ist. Vorher ist auch noch ein anderes Problem zu lösen: Bislang fehlt in Europa ein regulatorischer Rahmen, der Bedingungen für die klinische Nutzung der Phagentherapie definiert.

Es bleibt die Frage, ob Bakterien nicht auch gegen Phagen resistent werden können. Das ist tatsächlich möglich, aber laut dem Leibniz-Institut DSMZ kein Problem. Bakteriophagen würden nämlich Resistenzmutationen ihrer Wirtsbakterien ihrerseits mit genetischen Änderungen beantworten, die sie befähigen, auch die mutierten Bakterien zu erkennen und zu infizieren. Natürliche Quellen von Bakteriophagen, die überall in unserer Umwelt vorkommen, seien ein unerschöpfliches Reservoir, das sich für medizinische Zwecke nutzen lässt. Durch Screeningverfahren ließen sich daraus fortlaufend die passenden Bakteriophagen isolieren.

Forscher am Helmholtz-Institut für Infektionsforschung in Braunschweig verfolgen einen anderen Weg, um dem Problem zunehmender Antibiotika­resistenzen zu begegnen. Sie suchen nach Möglichkeiten, aus bakteriellen Krankheitserregern harmlose Keime zu machen. Antivirulenztherapie ist das Stichwort. Die Absicht ist, Pharmaka zu entwickeln, mit denen sich bakterielle Virulenzfaktoren ausschalten lassen. Virulenzfaktoren sind die Waffen, die Erreger benutzen, um eine Infektion zu starten und sich gegen die körpereigene Abwehr zu behaupten. Bei der Antivirulenztherapie wäre also ein genaues Timing erfoderlich.




Mithilfe der Antivirulenztherapie versuchen Forscher, Bakterien harmlos zu machen.

Foto: Getty Images/Nicolas


Antivirulenztherapie

Oberflächenmoleküle zum Beispiel, mit denen Bakterien an die menschlichen Zielzellen andocken, sind für eine Infektion unerlässlich und damit als Zielobjekt der Antivirulenztherapie geeignet. Gleiches gilt für Abwehrstoffe, die Bakterien produzieren, um Attacken des Immunsystems abzuschmettern. In dieser Hinsicht interessante Kandidaten sind Bakterienenzyme, die – von Immunzellen abgefeuerte – freie Sauerstoffradikale in Schach halten können. Über solche Enzyme verfügt zum Beispiel Staphylococcus aureus, der zu den nosokomialen Pro­blemkeimen zählt.

Ebenfalls interessant für die Anti­virulenzforschung sind Signalmoleküle, mit denen Bakterien kommunizieren. Als »Quorum sensing« wird die Fähigkeit von Einzellern bezeichnet, sich durch chemische Signale über die Populationsdichte zu verständigen und daraufhin eine Art koordiniertes Verhalten zu entwickeln. Zum Beispiel bei der Ausbildung eines Biofilms, der Bakterienkolonien vor dem Zugriff des Immunsystems schützt, spielt das Quorum sensing eine wichtige Rolle.

Noch in den Kinderschuhen

Die Antivirulenzforschung steckt allerdings noch in den Kinderschuhen. Zahlreiche Herausforderungen sind zu meistern. Eine Herausforderung ist etwa die Tatsache, dass die Virulenzeigenschaften ein- und desselben Bakteriums beziehungsweise eines Stamms variieren. So sind im Verlauf einer Infektion unterschiedliche Virulenzfaktoren an- oder abgeschaltet. Während es zu Beginn vor allem darum geht, die Zielzellen einzunehmen, kommt es später darauf an, dem Immunsystem Paroli zu bieten.

Die Abwehrreaktionen des Immunsystems haben ihrerseits ebenfalls einen Einfluss darauf, wie sich Bakterien verhalten. Gegen ein starkes Immunsystem müssen Erreger andere Geschütze auffahren als bei schwächelnder Immunabwehr. Dass die Genexpression der Bakterien von der Schlagkraft des Immunsystems abhängig ist, wurde tierexperimentell nachgewiesen. Vor diesem Hintergrund dürfte alles auf eine individualisierte Antivirulenztherapie hinauslaufen – es sei denn, man findet Virulenzfaktoren, die wirtsunabhängig sind.

Wie auch immer: Ziel der Anti­virulenz­therapie ist, das Immunsystem in die Lage zu versetzen, mit den entwaffneten Bakterien allein fertig zu werden. Ansonsten könnte man anschließend zusätzlich noch ein Antibiotikum anwenden, um den geschwächten Angreifern den Rest zu geben. Da die Bakterien bei der Antivirulenztherapie nicht getötet werden, ist der erzeugte Selektionsdruck – im Vergleich zur Antibiotika-Therapie – geringer. Deshalb dürften Wirksamkeitsverluste der eingesetzten Hemmstoffe infolge Resistenzentwicklung seltener auftreten oder sich langsamer entwickeln, hoffen die Forscher. »Bakterien dürfen nicht merken, dass wir sie bekämpfen.« Das sei der Trick, heißt es auf der Homepage des Helmholtz-Zentrums für Infektionsforschung. /



Beitrag erschienen in Ausgabe 04/2019

 

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