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Alternative Identitätsprüfungen

Mit dem DAC arbeiten

von Michael Hörnig

Im oft hektischen Apothekenalltag ist jeder froh, wenn die Technik ihm Arbeitsabläufe erleichtert. Das gilt auch für die Arbeit im Labor. Eine gute Hilfe bei Identitätsprüfungen ist der Deutsche Arzneimittel-Codex (DAC). Er enthält schnelle und einfach durchzuführende alternative Untersuchungsverfahren, um die Identität von Ausgangssubstanzen festzustellen.

 

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Zur Herstellung von Rezepturen dürfen PTA oder Apotheker nur Ausgangsstoffe mit entsprechender pharmazeutischer Qualität verwenden. In der Regel überprüft der pharmazeutische Hersteller oder Lieferant die Qualität der Substanz vollständig, sodass in der Apotheke bei der Eingangskontrolle ausschließlich die Identität bestätigt werden muss. 

Die Reinheitsprüfungen können entfallen, wenn der Hersteller oder Lieferant die komplette Prüfung der Substanz mit einem Prüfzertifikat bestätigt. Doch auch hier müssen PTA und Apotheker zunächst kontrollieren, ob das Prüfzertifikat den Anforderungen entspricht (siehe Kasten). Erst dann kann die Identifikation der Substanz folgen und Sinn ergeben. Das Ergebnis der Kontrolle des Prüfzertifikats sollte der verantwortliche Apotheker überprüfen und im Prüfprotokoll durch seine Unterschrift dokumentieren.


Das Prüfzertifikat muss folgenden Vorgaben entsprechen:

  1. Es muss den Vorgaben einer gültigen Monographie (Ph. Eur., DAB, DAC) entsprechen.
  2. Existiert keine gültige Monographie, kann in Ausnahmefällen auch die Prüfvorschrift eines pharmazeutischen Rohstofflieferanten verwendet werden, wenn sie den allgemeinen Vorschriften des Europäischen Arzneibuchs entspricht.
  3. Alle Vorgaben der Monographie müssen auf dem Prüfzertifikat aufgelistet und mit einem eindeutigen Untersuchungsergebnis versehen sein.
  4. Die Chargenbezeichnung der Substanz muss mit der angegebenen Chargenbezeichnung des Zertifikats übereinstimmen.
  5. Das Prüfzertifikat muss von einer sachkundigen Person unterzeichnet sein.


Die Monographien der Arzneibücher und des Deutschen Arzneimittel-Codex (DAC) enthalten zur Prüfung auf Identität in der Regel zwei alternative Identifikationsreihen. Die erste Reihe richtet sich an Hersteller und Lieferanten, die meist mithilfe der IR-Spektroskopie die Identität einer Substanz ermitteln. Die zweite Identifikationsreihe ist für die Offizin- und Krankenhausapotheken als Sekundärprüfung gedacht, nachdem der pharmazeutische Hersteller oder Lieferant die Primärprüfung auf Basis der ersten Identifikationsreihe durchgeführt hat. Leider fehlt die zweite Identifikationsreihe immer häufiger in neuen Arzneibuch-Monographien, und diese enthalten nur noch eine Prüfung mittels IR-Spektroskopie.

Diese Entwicklung stellt Apotheker vor ein Problem, denn nur wenige Apothekenlabore sind mit IR-Geräten ausgestattet. Als praxisorientierte Lösung veröffentlicht der DAC seit 2006 für die meisten apothekenüblichen Ausgangsubstanzen alternative Identifizierungsverfahren, die sich als Ersatz der zweiten Identifikationsreihe eignen. Diese Alternativverfahren befinden sich in Band 3 des DAC und werden jährlich aktualisiert. Bisher entwickelte das Team des DAC für mehr als 950 Ausgangsstoffe entsprechende Verfahren. So kann die Identität einer Substanz im Apothekenlabor schnell und sicher ermittelt werden, beispielsweise durch einfache instrumentelle Verfahren wie die Bestimmung des Schmelzpunktes oder des Brechungsindex.

Bei den Alternativverfahren wurde in erster Linie darauf geachtet, dass das Gefährdungspotenzial für Mensch und Umwelt auf ein Minimum reduziert ist. Dies wird durch den Einsatz von einfachen instrumentellen Verfahren sowie durch den Verzicht auf gefährliche Reagenzien erreicht. Leider sind nicht alle potenziell gefährlichen Reagenzien verzichtbar, da sonst einige Nachweisverfahren nicht durchgeführt werden können.

Im Unterschied zum vorgeschriebenen Reagenziensatz der AnlageI der Apothekenbetriebsordnung (ApBetrO) mit noch über 260 Reagenzien, zum Teil mit sehr hohem Gefährdungspotenzial wie Chloroform sowie der im eingetrockneten Zustand schlagempfindlichen Pikrinsäure, beträgt die Zahl der Reagenzien für die Alternativverfahren des DAC nur noch circa 150. Für die Durchführung der Alternativprüfungen reicht die Laborausstattung nach ApBetrO meist aus.

Ziel der Entwicklung der Alternativverfahren war es, durch möglichst zwei unabhängige Prüfungen eine Substanz sicher zu identifizieren. Daher werden nicht immer die am schnellsten durchzuführenden Prüfungen wie Schmelzpunkt oder Brechungsindex angewendet. In manchen Fällen wurden Verfahren ausgewählt, mit denen Substanzen unter Berücksichtigung typischer Verwechslungsmöglichkeiten sicher identifiziert werden können. Als Verwechslungen kommen dabei meist Substanzen mit ähnlichem Namen oder auch ähnlicher Struktur in Betracht (siehe Kasten).


Namensähnliche Ausgangssubstanzen

Bezeichnung  Schmelztemperatur [°C]  Mischschmelzpunkt [°C] 
Dimenhydrinat  104  90 
Dimethylfumarat  104  90 
Salicylsäure  160  120 
Salicylamid  142  120 
Methyl-4-hydroxybenzoat  127  90 
Propyl-4-hydroxybenzoat  98  90 

Bei den in der Tabelle aufgeführten namensähnlichen Substanzpaaren weichen die Einzelschmelzpunkte nur wenig voneinander ab, der gemeinsame Mischschmelzpunkt liegt dagegen deutlich niedriger.


Mischschmelzpunkte

Organische Substanzen werden vornehmlich anhand der Schmelztemperatur und eines Mischschmelzpunkts identifiziert. Der Mischschmelzpunkt ist die Schmelztemperatur, bei der eine Mischung aus gleichen Teilen der zu prüfenden Substanz und der bereits geprüften, gleichen Substanz (Vergleichssubstanz) schmilzt. Der gemessene Mischschmelzpunkt darf maximal 1°C von den einzelnen Schmelzpunkten der zu prüfenden Substanz und der Vergleichssubstanz abweichen, die unter gleichen Bedingungen bestimmt wurden. Weicht der Mischschmelzpunkt mehr als 1°C von den Schmelzpunkten der Einzelsubstanzen ab, liegt eine Verwechslung vor (siehe auch DAC-Probe 3 im Band 1), das heißt, die Mischung besteht aus zwei unterschiedlichen Substanzen (siehe Kasten). Vorteilhaft sind Schmelzpunktbestimmungsgeräte mit drei Kapillareinsätzen. In die äußeren Kapillaren werden die Einzelsubstanzen gefüllt und in die mittlere Kapillare die Mischung aus beiden Substanzen. So kann die gesamte Bestimmung in einem Arbeitsgang erledigt werden.

Der Mischschmelzpunkt reicht für eine eindeutige Identifikation der Substanz aus. Daher verzichten die Autoren des DAC bei den Alternativnachweisen organischer Substanzen auf weitere Prüfungen. Wird allerdings ausschließlich die Schmelztemperatur der zu prüfenden Substanz gemessen und nicht der Mischschmelzpunkt, sind weitere Nachweise notwendig. In diesem Fall müssen die Prüfungen des Arzneibuchs durchgeführt werden.

Mikro-DC

Die Mikro-Dünnschichtchromatographie (Mikro-DC) ist eine schnell durchführbare und reproduzierbare Analysentechnik. Die Vorteile sind unter anderem, dass sie mit geringem Geräte-, Material- und Lösungsmittelaufwand durchgeführt werden kann. Hierzu werden eine kleine Chromatographiekammer, DC-Platten (5x7,5 cm) und Mikro-Kapillaren benötigt. Die Mikro-DC eignet sich für die Identifizierung von organischen Substanzen und pflanzlichen Drogen. Im Band 1 des DAC wird diese Methode als DAC-Probe 11 umfassend beschrieben. 


Ablauf einer Identitätsprüfung mit den alternativen Methoden des DAC

  1. Kontrolle des Prüfzertifikats
  2. Gründliche sensorische Prüfung
  3. Bestimmung von weiteren Parametern mit folgenden Methoden:

  • Bestimmung der Schmelztemperatur und des Mischschmelzpunktes
  • Mikro-Dünnschichtchromatographie (Mikro-DC) 
  • Refraktometer zur Bestimmung des Brechungsindex
  • Makroskopische Bestimmungen von pflanzlichen Drogen mit einer Lupe oder einem Mikroskop 
  • Nasschemische Nachweise hauptsächlich von Anionen, Kationen und funktionellen Gruppen


Nachdem die Untersuchungssubstanz oder der Drogenextrakt in der Kammer chromatographisch aufgetrennt wurde, wird die DC-Platte meist mit einem Sprühreagenz behandelt oder darein getaucht. Durch die Farbreaktion lässt sich die Identität der Substanz eindeutiger bestimmen. Bei pflanzlichen Drogen ist die Auswertung der DC-Ergebnisse anspruchsvoller. Aus diesem Grund bietet der DAC zur Hilfestellung immer eine grafische Abbildung der fertigen DC-Platte an, mit der PTA oder Apotheker das eigene Ergebnis vergleichen können.

Brechungsindex

Für flüssige Substanzen bietet sich die Messung des Brechungsindex mit einem digitalen Refraktometer an. Die Methode hat den Vorteil, dass sie schnell und einfach durchführbar ist, sehr wenig Prüfsubstanz erfordert und keine zusätzlichen Abfälle anfallen. Für Geräte ohne eigene Temperierung enthält die Anlage O des DAC für viele Substanzen Temperaturkorrekturfaktoren.

Da die ApBetrO ein Refraktometer nicht als Pflichtgerät vorschreibt, steht es noch nicht in allen Apotheken zur Verfügung. Die Anschaffung lohnt sich allerdings, denn der Nutzen des Refraktometers überwiegt die Kosten.

Vergleichssubstanzen

Um neue Substanzen sicher identifizieren zu können, müssen PTA oder Apotheker, sofern dies vorgeschrieben ist, Vergleichssubstanzen bereit halten und alle vorgeschriebenen Nachweise vollständig durchführen. Als Vergleichssubstanz eignet sich eine bereits geprüfte ältere Charge der gleichen Substanz, zum Beispiel der Restbestand im Standgefäß. Vergleichssubstanzen können außerdem beim Lieferanten bezogen werden, oder die Apotheke muss sich zertifizierte Referenzsubstanzen des Arzneibuchs (CRS) besorgen. 

Die alternativen Identitätsprüfungen des DAC ermöglichen die schnelle und sichere Eingangsprüfung in der Apotheke. Wer die Prüfungen routiniert durchführen möchte, sollte sich regelmäßig die Informationen des DAC/NRF durchlesen oder den Newsletter unter www.pharmazeutische-zeitung.de/index.php?id=nl_subscribe abonnieren, der regelmäßig über aktuelle pharmazeutische Themen informiert. 

Viele nützliche Informationen rund um Labor und Rezeptur finden Interessierte auch unter www.dac-nrf.de . Für Fragen zur Durchführung der alternativen Prüfungen oder zu Substanzen ohne Prüfvorschriften wurde das elektronische Anfrageformular auf der Homepage entwickelt. Auch die Zusendung eines Faxes an die Nummer 06196 928330 ist möglich.

E-Mail-Adresse des Verfassers:
hoernig(at)govi.de



Beitrag erschienen in Ausgabe 12/2009

 

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