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Kapseln mit Phenprocoumon herstellen

Der Arzneistoff Phenprocoumon ist sowohl für die Behandlung als auch zur Vorbeugung von Thrombosen und Embolien zugelassen. Auf dem Markt verfügbar sind Medikamente mit 3 mg Phenprocoumon, ein Präparat enthält sogar nur 1,5 mg. Doch für Säuglinge, Kleinkinder und Kinder bis zu 14 Jahren ist auch diese Wirkstoffkonzentration zu hoch. Diese therapeutische Lücke schließt die Apotheke vor Ort und stellt pädiatrische Kapseln her.
Ingrid Ewering
02.09.2022  15:00 Uhr

Die Produktion Phenprocoumon-haltiger Steckkapseln in den üblichen Konzentrationen von 0,2 bis 3 mg pro Kapsel birgt so manchen Stolperstein. Die erste Erkenntnis: Dieser Vitamin-K-Antagonist ist als Rezeptursubstanz nicht käuflich erwerbbar. Dabei ist das gerinnungshemmende Cumarinderivat sogar im DAC monographiert.

Es bleibt nichts anderes übrig, als ein Fertigarzneimittel mit Phenprocoumon mit geeigneten Füllmitteln zu strecken. Auf dem deutschen Markt stehen fünf Mittel zur Verfügung. Doch welches Medikament wählt man als Ausgangsstoff für die Produktion pädiatrischer Kapseln? Wie viele Tabletten sind zu einem feinen Pulver zu vermahlen? Und ganz wichtig: Welches Füllmittel bietet sich an?

Falithrom® mite Tabletten haben den Vorteil, lediglich 1,5 mg Wirkstoff pro Filmtablette zu enthalten. Dies bedeutet konkret, dass eine größere Menge an wirkstoffhaltigem Pulver abgewogen werden kann und leichter mit dem gewählten Füllmittel zu einem gleichmäßigen Wirkstoffpulver verarbeitet wird. Nachteilig ist jedoch der außerordentlich dünne Filmüberzug. Denn dieses polymere Cellulosederivat lässt sich kaum mörsern. Keinesfalls dürfen diese Hypromellosepartikel aber weggesiebt werden, denn es verbleiben eventuell trotz sorgfältiger Zerkleinerung zu viele wirkstoffhaltige Partikel auf dem Sieb. Ein gezieltes »Rauspicken« der größeren Filmreste mit einer Pinzette ist die bessere Variante, um grobe Filmreste zu entfernen.

Handelsname Wirkstoffgehalt Arzneiform Sonstige Bestandteile Sonstiges
Falithrom® 3 mg Filmtablette Lactose-Monohydrat, Macrogol 400, Magnesiumstearat, Maisstärke, Hypromellose Filmreste nach dem Mörsern mit einer Pinzette entfernen
Falithrom® mite 1,5 mg Filmtablette
Marcumar® 3 mg Tablette Lactose-Monohydrat, Macrogol 400, Magnesiumstearat, Maisstärke weniger fest verpresste Tablette
Phenprogamma® 3 mg Tablette Siliciumdioxid, Povidon K 25, Lactose-Monohydrat, Mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium, Magnesiumstearat fest gepresste Tablette, die sich glatt anfühlt und glänzt
Fertigarzneimittel mit dem Wirkstoff Phenprocoumon

Alternativ können nicht überzogene Marcumar® Tabletten mit 3 mg Phenprocoumon pro Tablette eingesetzt werden. Der Nachteil: Die Wirkstoffkonzentration ist doppelt so hoch wie bei dem Präparat Falithrom® 1,5 mg Filmtabletten. Die einzuwiegende Masse an wirkstoffhaltigem Pulver halbiert sich, und die gleichmäßige Verteilung in dem mengenmäßig weit überlegenen Füllmittel gestaltet sich schwieriger. Denn in der Tat: Die Homogenisierung kleiner Wirkstoffmengen ist problematischer, je mächtiger der Anteil des Füllmittels ist. Laut Rezepturhinweis ist es ist erlaubt, gerade bei harten Tabletten 1 Prozent Hochdisperses Siliciumdioxid als Mahlhilfe zuzusetzen. Der Anteil des unwirksamen Mahlzusatzes Aerosil® ist durch eine entsprechende Mehreinwaage zu kompensieren. Die dazu einzuwiegende Masse errechnet sich mit Hilfe des Dreisatzes: »fSiO2 = (mRezeptursubstanz + mSiO2) geteilt durch mRezeptursubstanz«.

Richtig zerkleinern

Jede Apotheke besitzt einen Porzellanmörser. Doch ist dieser für Mahlzwecke noch geeignet? Wie bei allen Arbeitsgeräten üblich, ist auch die raue Reibschale vor Einsatz auf Funktionalisierung zu überprüfen. Dazu einfach kurz mit den Fingerspitzen über die Innenfläche des Mörsers streichen. Gerade am Boden des Mörsers nutzt es sich rasch ab. Fühlt sich die Oberfläche glatt an, so ist ein Vermahlen und Zerkleinern nicht mehr möglich. Übrigens gilt dies ebenfalls für den rauen Pistillkopf. Erst nach bestandener Funktionskontrolle sind sowohl die raue Reibschale als auch das raue Pistill nach dem Desinfizieren betriebsbereit.

Ein weiterer wichtiger Punkt ist die Größe der gewählten Reibschale. Ist Ihnen bekannt, dass dieses Zerkleinerungsgerät maximal bis zu 5 Prozent seines Nennvolumens mit dem zu vermahlenden Gut beladen werden darf? Ist die Reibschale mit zu viel Material belegt, so ist die Kontakthäufigkeit zur rauen Oberfläche des Porzellans zu gering. Die Vermahlung bleibt aus. Weiter ist darauf zu achten, dass das Pistill zur Größe des Porzelanmörsers passt.

Das bekannteste Füllmittel für die pädiatrischen Kapseln ist das Markenprodukt Mannitol 35®. Die Kennzahl 35 des süßlich schmeckenden Pulvers ergibt sich historisch aus der mittleren Korngröße, die mittels Luftstrahlsiebung bestimmt wird. Die im NRF angegebene Korngröße von 50 µm ergibt sich aber aus der Messung mithilfe der Laser-Diffraktion. Die Differenz der Zahlenwerte ist mit der langestreckten Form der Kristalle erklärbar und der nicht exakten Teilchengrößenbestimmung mittels Luftstrahlsiebung.

Der Vorteil dieses Füllmittels: Mannitol ist wasserlöslich und überdeckt den bitteren und unangenehmen Geschmack von Wirkstoffen. Der Zusatz von 0,5 Prozent hochdispersem Siliciumdioxid (Aerosil®) erhöht die Fließfähigkeit und bindet Feuchtigkeit. Die Herstellung des Füllmittels ist unter NRF S.38 Mannitol-Siliciumdioxid-Füllmittel zu finden. Nachteilig ist die abführende, also laxierende Wirkung des Mannitols. Wird der süßschmeckende Stoff jedoch in so viel Wasser gelöst, dass eine 5-prozentige Mannitol-Lösung entsteht, so ist diese Zubereitung isoton. Per Dreisatz ist je nach Kapselgröße die zuzugebende Wassermenge rasch berechnet.

Alternativ eignet sich Cellulose-Siliciumdioxid-Füllmittel (NRF S. 54.). Auch bei diesem Füllmittel wird 0,5 Prozent Aerosil® mit der Kennzahl 200 m²/g als Fließregulierungsmittel zugesetzt. Ein wichtiger Hinweis: Die Korngröße der Cellulose wie zum Beispiel Micocel® PH 102 ist mit 100 µm doppelt so hoch wie beim Mannitol 35®. Der Mahlaufwand der Phenprocoumon-Tabletten verringert sich deshalb. Und ein weiterer Vorteil ergibt sich daraus: Da die Substanz in Wasser nicht löslich ist, ist die Isotonie irrelevant.

Nachteilig ist jedoch, dass der bittere Geschmack des Wirkstoffs deutlich durchschlägt. Nicht wenige Kinder verweigern dann die Einnahme. Weiter wird immer wieder die potenziell auftretende Pinozytose der unlöslichen Cellulosefasern thematisiert. Aber es kann eine deutliche Entwarnung ausgesprochen werden, denn die partikuläre Aufnahme sehr kleiner Teilchen über die Darmschleimhaut ist bei der mittleren Teilchengröße um 100 µm ohne praktische Bedeutung. Laut Literatur sind nur Cellulosefasern unter 5 µm problematisch. Und so kleine Cellulosepartikel dürfen laut Vorschrift nicht mehr als 0,5 Prozent des Füllmittels ausmachen. Cave: Es gibt im Handel mikrokristalline Cellulose mit einer Korngröße von 50 µm! Sie sollte aufgrund der Pinozytose-Problematik keinesfalls für die Kapselproduktion verwendet werden.

Herstellung und Befüllung

Für die Produktion des wirkstoffhaltigen Pulvers sind Mischschalen aus Metall vorzuziehen. Denn in der Tat: Weiße Agglomerate sind im Kontrast zum »Silberlook« der Mischschale besser erkennbar. Auch eine Glasschale besitzt diesen Vorteil, ist aber recht schwer. Und leider besitzt der Glasstößel eine Schweißnaht am Pistillkopf. Dadurch erschwert sich das Abschaben des Pulvers, denn das Kartenblatt bleibt ständig in der Schweißnaht hängen. Das Glaspistill lässt sich jedoch problemlos gegen ein klassisches Melaminpistill gleicher Größe austauschen.

Nun zur Herstellung des wirkstoffhaltigen Pulvers: In der glatten Mischschale ist per Augenmaß so viel Füllmittel vorzulegen, wie Phenprocoumon-haltiges Pulver abgewogen wurde. Anschließend ist das Wirkstoffpulver quantitativ zu überführen. Damit kein Wirkstoff am Pistillkopf haftet, gibt man die gleiche Menge an Füllmittel auf die gemörserte Tablettenmasse. Diese Einbettung des Wirkstoffes innerhalb von zwei Schichten kennen viele Rezeptare von halbfesten Dermatika. Es wird als »Sandwichprinzip« bezeichnet. Und bitte keinesfalls vergessen: Beim Abwiegen des Tablettenpulvers ist ein Wirkstoffzuschlag von 7,5 Prozent zu berücksichtigen.

Jede Kapsel der Größe 1 besitzt laut Literatur ein Fassungsvolumen von 0,5 ml. Sind 60 Kapseln mit dem Wirkstoff Phenprocoumon herzustellen, so ist ein Gesamtvolumen von 30 ml zu befüllen. Laut NRF sollte das Volumen des einzusetzenden Messzylinders nicht größer sein als das zweieinhalbfache des Nennvolumens der gewählten Steckkapseln. Rechnerisch ist also ein 75ml-Messzylinder zu nutzen. Aus Gründen der Wägetechnik gibt man dem schmalen Messzylinder den Vorzug. Denn jede Waage ermittelt das Gewicht im Zentrum viel besser als am Rand des Tellers, auf den eingewogen wird.

Auf dem Rezepturtisch steht neben der Mischschale sowohl die abgewogene Menge an Phenprocoumon-haltigem Pulver als auch das abgewogene Füllmittel parat. Schnell ist erfasst, welche Fraktion volumenmäßig größer ausfällt. Es ist immer mit Füllmittel zu beginnen und zu beenden. Mit einem passenden Löffel wird zunächst Füllmittel in den schmalen 75-ml-Messszylinder vorgelegt. Dann gibt man etwas von dem wirkstoffhaltigen Pulver hinzu. Dies erfolgt so lange im Wechsel, bis das Phenprocoumonpulver verbraucht ist. Aufgepasst, man beginnt und endet immer mit etwa den gleichen Füllmittelmengen.

Diese »pulvrige Vormischung« wird dann ohne Verluste in eine Mischschale überführt. Auch hier wählt man eine ausreichend große Schale, sodass der Mischkopf des Pistills maximal bis zu einem Drittel in das fertige Pulvergemisch eintaucht. Nach dem sorgfältigen Endhomogenisieren wird das Wirkstoffpulver »spargelbeetartig« auf die Stege des Kapselbrettes verteilt. Ein Laborlöffel oder ein »dachrinnenartiger« Spatel hat sich bewährt.

Mit einem senkrecht gehaltenen Kartenblatt wird das Wirkstoffgemisch gleichmäßig in die Kapselböden verteilt. Das Kartenblatt sollte farbig sein, um abermals Pulverreste visuell zu erfassen. Mit Schrecken bemerken unerfahrene Rezeptare, dass nicht das gesamte Pulver in die Kapselböden fließt. Dann hat sich das Pulver beim Homogenisieren aufgebläht. Das ist aber leicht zu beheben, indem man sanft mit dem Pistill an die vier Seiten der Kapselfüllmaschine klopft. So verdichtet sich das Pulver in den bereits befüllten Kapselböden. Und nun ist Platz geschaffen, um das restliche Wirkstoffpulver in die nicht bis zum Rand befüllten Kapselböden gleichmäßig zu verstreichen. 

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