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Phenylketonurie

Lebenslange Diät

Aktuellen Schätzungen zufolge leben in Deutschland rund 2500 Menschen mit Phenylketonurie. Bei ihnen reichert sich aufgrund eines Enzymdefekts oder -mangels die Aminosäure Phenylalanin im Körper an. Mit einer konsequenten Diät und Medikamenten ist die Erkrankung aber oft gut behandelbar.
Inka Stonjek
09.10.2019
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Normalerweise wandelt das Enzym Phenylalaninhydroxylase die Aminosäure Phenylalanin zu Tyrosin um. Bei einer Phenylketonurie (PKU) ist dieser Prozess gestört; entweder, weil das Coenzym Tetrahydrobiopterin (BH4) nicht in ausreichendem Maße vorhanden ist (2 Prozent, atypische PKU), oder aber die Phenylalaninhydroxylase selbst nicht oder nur eingeschränkt aktiv ist (98 Prozent, klassische PKU).

Ursache der Erkrankung ist eine Mutation des Gens, das für die Phenylalaninhydroxylase codiert. Mehr als 400 verschiedene Mutationen sind bekannt, die autosomal-rezessiv vererbt werden. Die Krankheit tritt also nur bei Menschen auf, die das krankhafte Gen von beiden Elternteilen bekommen haben. Dann kommt es einerseits zu einer Anreicherung von Phenylalanin und seinen Stoffwechselmetaboliten im Körper, andererseits zu einem Mangel an Tyrosin und den daraus gebildeten Verbindungen.

Da Phenylalanin ein natürlicher Bestandteil aller Nahrungseiweiße ist, manifestiert sich die PKU von dem Moment an, wenn Betroffene das erste Mal mit eiweißhaltiger Nahrung in Kontakt kommen: als Neugeborene mit Muttermilch beziehungsweise industriell gefertigter Säuglingsmilch. Dann verdrängt Phenylalanin andere Aminosäuren im Wettbewerb um die Transportkapazitäten zur Überwindung der Blut-Hirn-Schranke. Auf diese Weise wird die Proteinbiosynthese im Gehirn gestört: das Gehirn nimmt nicht ausreichend an Größe zu und das Schädelwachstum bleibt zurück (Mikrozephalie).

Vom vierten Lebensmonat an sind die Schädigungen so weit vorangeschritten, dass sich Entwicklungsverzögerungen mit neurologischen Auffälligkeiten wie Unruhezuständen, Übererregbarkeit und Krampfanfällen zeigen. Später kommen die Kinder kaum über einen Intelligenzquotienten von 20 hinaus. Bei Jugendlichen und Erwachsenen führen zu hohe Phenylalaninspiegel zu einer Beeinträchtigung des Allgemeinbefindens mit Konzentrationsstörungen und Vergesslichkeit. Typisch ist außerdem ein unangenehmer Geruch von Haut und Urin, der an Mäusekot errinnert. Ursache sind die Stoffwechselmetaboliten Phenylessigsäure (Phenylacetat), Phenylbrenztraubensäure (Phenylpyruvat) und Phenylmilchsäure (Phenyllaktat), zu denen Phenylalanin alternativ abgebaut wird.

Gleichzeitig treten bei einer PKU zahlreiche Sekundär-Erkrankungen auf, die durch den Mangel an Tyrosin hervorgerufen werden. Die Aminosäure ist Präkursor für zahlreiche andere Substanzen, darunter die Neurotransmitter DOPA, Dopamin und die Katecholamine, die Schilddrüsenhormone L-Triiodthyronin (T3) und L-Thyroxin (T4) sowie den Pigmentfarbstoff Melanin. Sie alle sind bei einer PKU nicht oder in nicht ausreichendem Maße vorhanden. Ohne Dopamin kommt es zum sogenannten juvenilen Parkinson. Ein Mangel an Schilddrüsenhormonen geht mit den vielfältigen Symptomen einer Schilddrüsenunterfunktion einher. Aufgrund des fehlenden Melanins haben Betroffene mit einer unbehandelten PKU oft sehr helle Haut, blonde Haare und blaue Augen.

Das Vollbild einer PKU ist in Deutschland selten geworden. 1969/1970 wurde das flächendeckende Screening auf PKU eingeführt, das eine Diagnose bereits bei Neugeborenen ermöglicht. Dazu wird den Kindern im Alter von 48 bis 72 Lebensstunden kapillares Fersen- oder natives Venenblut entnommen und per Tandem-Massenspektrometrie untersucht. Dem jüngsten Report der Deutschen Gesellschaft für Neugeborenenscreening zufolge wurde im Jahr 2017 auf diese Weise 71 Mal eine PKU und 86 Mal eine Hyperphenylalaninämie diagnostiziert. Die Prävalenz für beide Krankheiten lag demnach bei rund 1:5000.

Streng begrenzt

Herzstück der Therapie ist eine lebenslange Diät, die die Zufuhr von Phenylalanin streng auf das Maß der individuellen Verträglichkeit begrenzt. Wie viel das ist, hängt von der Restaktivität der Phenylalaninhydroxylase ab. Insbesondere in den ersten Lebensmonaten muss der Phenylalanin-Spiegel im Blut daher engmaschig kontrolliert werden, später in größeren zeitlichen Abständen. Daraus lässt sich berechnen, wie viel natürliches Eiweiß jeder PKU-Betroffene zu sich nehmen darf. Bei Säuglingen kann dies aus Muttermilch stammen. »Teilstillen wurde als eine gut zu handhabende Möglichkeit erkannt. Muttermilch ist von Natur aus eiweißarm und enthält deutlich weniger Phenylalanin als Kuhmilch«, erklärt Privatdozent Dr. Clemens Kamrath im Gespräch mit PTA-Forum. Er ist Leiter der Ambulanz für angeborene Stoffwechselerkrankungen am Zentrum für Kinderheilkunde und Jugendmedizin des Universitätsklinikums Gießen. Dort bekommen die Kinder bei jeder Mahlzeit zunächst genau die Menge an Muttermilch, die ihrer persönlichen Phenylalanin-Verträglichkeit entspricht. Ergänzend gibt es ad libitum ein phenylalaninfreies Milchersatzgemisch.

Auch bei älteren Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen ist der Alltag von Blutuntersuchungen, Nährwerttabellen und Berechnungen geprägt. Je nach Schwere der Erkrankung kann es bedeuten, sämtliche eiweißhaltige Lebensmittel lebenslang strikt meiden zu müssen. Dann sind nicht nur Fleisch und Wurstwaren, Milch und Milchprodukte tabu, sondern auch Getreideerzeugnisse wie Brot oder Nudeln. Der Bedarf an den restlichen 19 Aminosäuren wird dann mithilfe von Spezialnahrungen gedeckt. »Dies ist im Alltag nicht immer leicht«, so Kamrath. Doch Beharrlichkeit zahlt sich aus. Denn dann können Betroffene eine normale Lebenserwartung ohne gesundheitliche Konsequenzen, einen normalen Schulabschluss und eine normale berufliche Qualifikation erreichen.

Medikamentöse Unterstützung

Neben der strengen Diät gibt es auch Medikamente, auf die viele Patienten gut ansprechen. 2008 erteilte die Europäische Kommission die Genehmigung für das Inverkehrbringen von Kuvan® in der gesamten Europäischen Union. Sein Wirkstoff Sapropterin ist eine synthetisch hergestellte Kopie des Coenzyms BH4. Es kann die Aktivität der Phenylalaninhydroxylase verstärken beziehungsweise bei BH4-Mangel den fehlenden Co-Faktor ersetzen. Auf diese Weise erhält das Enzym seine Fähigkeit zur Umwandlung von Phenylalanin in Tyrosin zurück, der Phenylalaninspiegel im Blut sinkt. Kuvan ist in Form von Tabletten zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen (100 mg) oder als Pulver (100 mg oder 500 mg) erhältlich, das in Wasser aufgelöst und getrunken wird. Kuvan ist für PKU-Patienten ab der Geburt zugelassen.

Seit Juli 2019 gibt es außerdem Palynziq® für PKU-Patienten ab 16 Jahren. Der enthaltene Wirkstoff ist das bakterielle Enzym Pegvaliase, das Phenylalanin abbauen kann. Es ist pegyliert, wodurch es länger im Körper bleibt und wirkt. Am Universitätsklinikum Gießen werden in Kürze die ersten Patienten damit behandelt. »Die Schulungen für das klinische Personal sind zeitlich sehr aufwändig«, erklärt Kamrath.

Neben Reaktionen an der Injektionsstelle und Gelenkschmerzen sind vor allem Überempfindlichkeitsreaktionen mögliche Nebenwirkungen. Daher muss jeder Patient nach der Injektion mindestens 60 Minuten lang sorgfältig überwacht werden. Anfangs erhalten sie die Spritze wöchentlich, später täglich. »Sofern die Patienten darauf ansprechen, ist nach etwa sechs Monaten mit einem deutlich reduzierten Phenylalaninspiegel im Blut zu rechnen«, sagt Kamrath. Palynziq lohnt sich daher vor allem für Patienten, deren Werte nicht ausreichend mit anderen Behandlungen eingestellt werden können.

Heilendes Genediting

Im Mausmodell wurde die PKU bereits geheilt. Ein Forscherteam der Eidgenössischen Technischen Hochschule Zürich und des Kinderspitals Zürich hat es geschafft, einen um eine sogenannte Cytidin-Deaminase erweiterten Crispr/Cas9-Komplex (die sogenannte »Gen-Schere«) an die Stelle der Genmutation andocken zu lassen. Dort öffnet die Schere lokal die beiden DNA-Stränge und wandelt das fehlerhafte Basenpaar C-G in das in gesunden Individuen vorkommende Basenpaar T-A um. An den korrigierten DNA-Strängen kann die Proteinbiosynthese wieder ablaufen und Phenylalaninhydroxylase synthetisieren.

Das Besondere an dieser Methode ist die Effizienz: Während die Korrekturrate bislang bei wenigen Prozent lag, hat das neue Korrekturwerkzeug bis zu 60 Prozent aller fehlerhaften Gene in der Mäuseleber korrigiert. Dies führte dazu, dass die Phenylalanin-Konzentration in den Normalbereich sank und die Tiere keine Krankheitsanzeichen mehr zeigten. Ist dies künftig auch beim Menschen vorstellbar? Kamrath hält dies tatsächlich in absehbarer Zeit auch beim Menschen für möglich. »Die ersten Studien zur Gentherapie beim Menschen laufen«, sagte er.

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