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Darmflora

Letzter Ausweg Stuhltransplantation

Ein Todesfall hat unlängst auf ein zunächst recht bizarr anmutendes, medizinisches Verfahren aufmerksam gemacht: die Stuhltransplantation. Bei Schäden der physiologischen Darmflora kann das die Ultima Ratio sein.
Ulrike Viegener
05.11.2019
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In den USA hat sich ein Patient in diesem Jahr über eine Stuhltransplantation mit einem multiresistenten Keim infiziert und ist daran verstorben. Das ist genau das Gegenteil von dem, was eigentlich mit dieser Behandlungsmethode beabsichtigt wird: Die Stuhltransplantation kommt – als Ultima Ratio – zum Einsatz, wenn gefährliche Keime den Darm besiedelt und die physiologischen Darmbakterien verdrängt haben. Der verstorbene Patient war im Rahmen einer klinischen Studie mit einer Stuhltransplantation behandelt worden.

Auch ein zweiter Studienteilnehmer, der ein Stuhltransplantat desselben Spenders erhalten hatte, erkrankte schwer infolge einer invasiven Infektion, wie die US-amerikanische Gesundheitsbehörde FDA mitteilte. Aus unerfindlichen Gründen war der Spender vorher nicht auf multiresistente Keime getestet worden. Sein Stuhltransplantat enthielt ESBL-produzierende E. coli, die unterschiedliche Beta-Lactamasen produzieren (ESBL = Extended Spectrum Beta-Lactamasen). Bei den immunsupprimierten Empfängern konnte sich der multiresistente Keim ungehindert ausbreiten. Weitere laufende Studien zur Stuhltransplantation sind laut FDA daher bis auf weiteres gestoppt worden.

Auch in Deutschland wird die Stuhltransplantation oder fäkale Mikrobiota-Transplantation (FMT) bereits angewendet – auch außerhalb klinischer Studien. Zahlreiche Kliniken bieten die Methode bei komplizierten Verläufen von Infektionen mit Clostridioides (früher: Clostridium) difficile an. Pathogene, toxinproduzierende Stämme dieses Bakteriums können vor allem bei abwehrgeschwächten Menschen eine schwere Dickdarmentzündung (Kolitis) mit Durchfällen hervorrufen. Sie sind in über 95 Prozent der Fälle die verantwortlichen Erreger der lebensbedrohlichen pseudomembranösen Kolitis in Folge einer Antibiotikatherapie. Laut dem Robert-Koch-Institut (RKI) ist weltweit eine Zunahme schwerer Infektionen mit Clostridioides difficile zu beobachten. Zunächst in Nordamerika und später auch in Europa wurde ein neuer, besonders aggressiver Stamm des Bakteriums identifiziert. Die pathogenen Stämme von C. difficile sind häufig multiresistent und zählen zu den gefürchteten Krankenhauskeimen.

Irreparable Schäden

Gesunde Menschen können pathogene Stämme von C. difficile eventuell tolerieren, ohne dass es zu Krankheitssymptomen kommt. Denn eine intakte Darmflora ist in der Lage, die potenziell gefährlichen Bakterien in Schach zu halten. So wird es auch bei dem Spender der tödlichen Stuhlprobe gewesen sein. Bei den abwehrgeschwächten Transplantatempfängern dagegen konnte sich der Keim ausbreiten und schwere Schäden anrichten.

Infolge Resistenzentwicklung kann eine Antibiotikabehandlung die Initialzündung für eine schwere, durch C. difficile verursachte Erkrankung sein: Die physiologischen Darmbakterien werden durch die Antibiotika dezimiert, sodass resistente pathogene Exemplare von C. difficile – vorher geduldet und in Schach gehalten – jetzt außer Rand und Band geraten. In schweren Fällen überwuchern sie die physiologische Darmflora, besiedeln das gesamte Kolon und provozieren eine pseudomembranöse Kolitis.

Individueller Heilversuch

Ist eine akute Infektion mit pathogenen Stämmen von C. difficile nicht in den Griff zu bekommen und die physiologische Darmflora irreparabel geschädigt, bleibt die Stuhltransplantation als letzter Ausweg. Sie zielt darauf ab, ein neues funktionstüchtiges Mikrobiom zu etablieren. Als »individueller Heilversuch« ist die Stuhltransplantation bei rezidivierenden, symptomatischen Infektionen mit Clostridioides difficile indiziert, und zwar nach Ausschöpfung herkömmlicher Therapieoptionen. Die Erfolgsraten sollen überzeugend sein, in vielen Fällen könne die Darmflora dauerhaft saniert werden.

Als weitere Indikationen der Stuhltransplantation werden unter anderem chronisch-entzündliche Darmerkrankungen und das Reizdarmsyndrom diskutiert. Zentren, die die Methode anbieten, berichten über eine große Nachfrage von betroffenen Patienten, belastbare Wirksamkeitsdaten für diese potenziellen Indikationen fehlen jedoch bislang. Auch angesichts der Pathomechanismen erscheint bei den genannten Erkrankungen eine Stuhltransplantation längst nicht so einleuchtend: Die chronischen Prozesse werden sich ja durch ein »Reset« der Darmflora nicht ein für allemal beseitigen lassen. In diese Richtung weist auch eine kontrollierte klinische Studie, die beim Reizdarmsyndrom durchgeführt wurde: Zwar änderte sich infolge der Stuhltransplantation die Zusammensetzung des Mikrobioms, die klinische Besserung nach drei Monaten war jedoch in der Placebogruppe deutlich ausgeprägter.

Eine wichtige Rolle scheint eine Verarmung an schützenden Darmbakterien dagegen bei der akuten »Graft-versus-Host-Disease« (GvHD, Spender-gegen-Empfänger-Reaktion) des Darms nach allogener Stammzelltransplantation zu spielen. Dabei handelt es sich um eine lebensbedrohliche Abstoßungsreaktion, die von transplantierten Immunzellen des Spenders ausgeht und gegen den Empfänger gerichtet ist. Im Verlauf der Stammzelltransplantation sowie bei der GvHD ist im Darm ein Verlust der bakteriellen Vielfalt und ein Shift hin zu einer pathogenen Monoflora zu beobachten, die mit der erforderlichen Breitbandantibiose zur Infektprophylaxe in Zusammenhang steht. Der Verlust an protektiven Darmbakterien ist nachweislich mit einer höheren GvHD-Mortalität sowie einem reduzierten Gesamtüberleben korreliert. Aufgrund dieser relativ neuen Erkenntnisse wird eine Stuhltransplantation als Behandlungsoption geprüft.

Ablauf der Transplantation

Wie genau läuft eine Stuhltransplantation ab? Für eine Behandlung werden etwa 50 Gramm frischer Spenderstuhl mit Kochsalzlösung verdünnt, homogenisiert und gefiltert. Die gewonnene Flüssigkeit wird entweder über eine Sonde in den mittleren Dünndarm eingebracht oder via Darmspiegelung in den Dickdarm gespült. Außerdem besteht die Möglichkeit, Kapseln mit dem Spenderstuhl zu beschicken. Sie sind etwa so groß wie gängige Wirkstoffkapseln, müssen allerdings von den Patienten in recht großen Mengen geschluckt werden. Die Prozedur der Stuhltransplantation soll von den Patienten erstaunlich gut toleriert werden. Ekel scheint ein relativ geringes Problem zu sein, besonders dann, wenn die Stuhlspender enge Angehörige sind. Nahe Verwandte oder Personen, die im selben Haushalt leben, werden auch deshalb als Stuhlspender bevorzugt, weil in diesen Fällen die größte Wahrscheinlichkeit einer ähnlichen Mikrobiom-Zusammensetzung von Spender und Empfänger besteht.

Nach der Stuhltransplantation können gastrointestinale Beschwerden wie Bauchkrämpfe, Übelkeit und Blähungen auftreten, die aber in der Regel vorübergehend sind. Auch Fieberreaktionen sind in seltenen Fällen möglich. Langzeitdaten zur Sicherheit und Verträglichkeit der Stuhltransplantation gibt es bislang kaum. Wahrscheinlich kann es zu einer persistierenden Gewichtszunahme kommen. Auch ist ein zeitlicher Zusammenhang mit Autoimmunkrankheiten wie rheumatoider Arthritis, idiopathischer thrombozytopenischer Purpura und Sjögren-Syndrom beschrieben worden, eine Kausalität ist allerdings nicht bewiesen. Um etwaige Risiken besser einschätzen zu können, wurde inzwischen das deutsche FMT-Register etabliert.

Erlaubnisfrei, aber anzeigepflichtig

Nach § 2 Absatz 1 Arzneimittelgesetz (AMG) sind Stuhltransplantate Arzneimittel, wobei allerdings derzeit in der EU keine entsprechenden Präparate zugelassen sind. In der Regel stellen die Ärzte die Stuhltransplantate in eigener Verantwortung her, verbindliche Standards gibt es bislang nicht. Die Herstellung von Stuhltransplantaten ist erlaubnisfrei, aber anzeigepflichtig nach § 67 Abs. 1 und 2 AMG.

Auf den Todesfall in den USA hat das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) mit einer Risikoinformation reagiert. Darin heißt es wörtlich: »Die Anwendung von FMT birgt prinzipiell das potenzielle Risiko der Übertragung von Infektionserregern über den Stuhl sowie der Aktivierung unerwünschter immunologischer, metabolischer oder neoplastischer Prozesse im Empfänger.« Anschließend geht das BfArM auf die Bedeutung einer sorgfältigen Spenderauswahl und -testung ein, die wiederholte Untersuchungen des Spenderstuhls und des -bluts umfassen sollte. Trotz der Voruntersuchungen müsse die zur Transplantation entnommene Stuhlprobe sehr genau auf ihre Unbedenklichkeit hin analysiert werden. Dabei seien relevante Bakterien, Viren, Pilze und Parasiten zu berücksichtigen. »Die in den USA aufgetretenen schwerwiegenden Nebenwirkungen machen es zwingend erforderlich, dass ein Ausschluss von Spendern mit einem erhöhten Risiko für die Besiedlung mit multiresistenten Erregern erfolgt und der Spenderstuhl vor Anwendung am Patienten auf multiresistente Erreger untersucht wird«, heißt es im Statement der BfArM.

Außerdem verweist das BfArM auf die in Deutschland geltenden hohen Auflagen für klinische Studien zur Stuhltransplantation. Bei der Anwendung als individueller Heilversuch scheinen diese Auflagen dagegen nicht zwingend zu gelten. In klinischen Studien werden eine umfangreiche mikrobielle Testung sowie der Ausschluss zahlreicher Erkrankungen gefordert. Bei ganz unterschiedlichen Erkrankungen wird dem Mikrobiom des Darms nämlich eine Bedeutung zugeschrieben, wobei die Daten aber zum Großteil noch nicht hieb- und stichfest sind.

Relativ gut belegt ist die Relevanz der Darmflora mit Blick auf Adipositas. Ein Body-Mass-Index über 30 gilt auch in Studien als Ausschlusskriterium für Stuhlspender. Offenbar haben dünne und dicke Menschen eine tendenziell abweichende Darmflora, wobei der maßgebliche Unterschied die »Futterverwertung« der angesiedelten Bakterien betrifft. Die Begriffe »gute und schlechte Futterverwerter« bekommen durch diese Forschungsergebnisse eine ganz neue Dimension. Die tierexperimentellen Daten werden durch klinische Fallberichte erhärtet, in denen nach Stuhltransplantation eine »Übertragung« des Übergewichts auf die zuvor schlanken Stuhlempfänger beobachtet wurde.

Wichtige Fragen ungeklärt

Angesichts der sonst üblichen Prüfverfahren vor Einsatz innovativer Therapiemethoden ist es zumindest ungewöhnlich, wie die Anwendung der Stuhltransplantation außerhalb klinischer Studien derzeit gehandhabt wird. Experten warnen denn auch vor einem verfrühten breiteren Einsatz. Nur bei lebensbedrohlichen Zuständen sei die Stuhltransplantation derzeit als Ultima Ratio vertretbar. Die Anwendung dieser Methode sei gestartet worden, obwohl viele relevante Fragen noch ungeklärt sind.

Zwar ist derzeit mit Blick auf das Mikrobiom ein Forschungsboom zu beobachten, trotzdem seien die Kenntnisse bislang noch sehr lückenhaft. Was ist überhaupt ein gesundes Mikrobiom? Schon diese zentrale Frage lässt sich nicht verbindlich beantworten. Auch hinken die diagnostischen Möglichkeiten hinterher: Die Zusammensetzung der Darmflora ist in etwa so individuell wie ein Fingerabdruck, wobei erst ein Bruchteil der zahlreichen Mikroben identifiziert ist, die unseren Darm »in friedlicher Mission« besiedeln können. Für die Mehrzahl der potenziellen Darmbewohner gibt es noch keine Tests. Selbst wenn man wüsste, wie ein ideales Spendermikrobiom aussehen sollte, wäre man nicht in der Lage, den Spenderstuhl entsprechend zu charakterisieren. Weiterhin ist nicht geklärt, welche der verschiedenen Applikationswege am besten geeignet sind. Von einer Standardisierung und »sauberen« Evaluierung der Stuhltransplantation ist man also noch weit entfernt.

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