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Alter, Vektor, Dosierung oder Geschlecht?

Nebenwirkungen bei der Corona-Impfung – was sind die Gründe?

Derzeit wird viel spekuliert, was die seltenen und ungewöhnlichen Thrombosen nach der Covid-19-Impfung auslösen könnte. Zum einen stehen die Vektoren unter Verdacht. Aber auch über eine zu hohe Antigendosis wird diskutiert – auch mit Blick darauf, dass mehr Frauen unter Impfnebenwirkungen leiden.
Daniela Hüttemann
22.04.2021  11:00 Uhr

Erst Astra-Zeneca, dann Janssen: Gemeinsam ist beiden Covid-19-Impfstoffen, dass sie mit den seltenen und eher ungewöhnlichen Sinusthrombosen zum Teil vergesellschaftet mit einer Thrombozytopenie in Verbindung gebracht werden. Beide nutzen ein Adenovirus als Vektor. Bei Vaxzevria® (ChAdOx1) von Astra-Zeneca ist es ein Schimpansen-Adenovirus, bei der »Covid-19 Vaccine Janssen« (Ad26.COV2-S) ein humanes Adenovirus vom Typ 26. Adenoviren sind weit verbreitete Erkältungsviren, die gemeinhin als harmlos angesehen werden.

Astra-Zeneca kündigte diese Woche in einem Rote-Hand-Brief an, dass nun Studien durchgeführt würden, »um den genauen pathophysiologischen Mechanismus für das Auftreten dieser thrombotischen Ereignisse zu identifizieren und das genaue Ausmaß des Risikos zu definieren«. Vermutet wird, dass sich nach der Impfung Autoantikörper mit einer hohen Bindungsaffinität zum Plättchenfaktor 4 (PF4) bilden und dadurch die Struktur dieses Faktors so verändert wird wie bei einer Heparin-induzierten Thrombozytopenie. Doch was induziert die Bildung der Autoantikörper?

Derzeit wird spekuliert, ob die Vektorviren Schuld sein könnten. »Die Tatsache, dass beide Impfstoffe auf dem gleichen Prinzip beruhen und die gleichen Probleme verursachen, spricht meines Erachtens eher dafür, dass der Vektor selbst die Ursache ist«, sagte Professor Dr. Johannes Oldenburg, Direktor des Instituts für experimentelle Hämatologie und Transfusionsmedizin am Universitätsklinikum Bonn, diese Woche der Deutschen Presse-Agentur. Allerdings sei das zum gegenwärtigen Zeitpunkt spekulativ.

Auch der Hämatologe und Onkologe Professor Dr. Clemens Wendtner vermutet laut dpa, dass den Nebenwirkungen bei beiden Impfstoffen ein ähnlicher Mechanismus zugrunde liegt. »Wir haben im Fall von Janssen die gleichen Nebenwirkungen, die auch bei Astra-Zeneca aufgetaucht sind«, sagt Wendtner, Chefarzt an der München Klinik Schwabing. »Da stellt sich die Frage, ob es hier einen Klasseneffekt gibt, also die Adenoviren, die als Vektoren genutzt werden, die Probleme auslösen.«

Es sei aber theoretisch auch denkbar, dass das Spike-Protein des Virus, das in allen verfügbaren Impfstoffen dem Immunsystem zur Bildung von Abwehrstoffen präsentiert wird, die Nebenwirkungen verursacht, erklärte Oldenburg. Ebenso sei es grundsätzlich möglich, dass die Nebenwirkungen unspezifisch im Rahmen der allgemeinen Immunantwort ausgelöst würden.

Dann müssten sie aber theoretisch bei allen Covid-19-Impfstoffen auftreten. In der Tat sind in Deutschland bis zum 2. April zumindest sieben Verdachtsfälle von Sinusthrombosen auch nach einer Impfung mit dem mRNA-Impfstoff Tozinameran (Comirnaty®) von Biontech und Pfizer gemeldet worden. Das Paul-Ehrlich-Institut stufte diese Rate bei 10.722.876 verimpften Dosen als nicht erhöht ein.

Nur eine Frage der Dosierung?

Vielleicht liegt es aber auch nicht am Vektorvirus, sondern an der DNA, die es transportiert, vermutet Professor Dr. Theo Dingermann, emeritierter Professor für Pharmazeutische Biologie an der Goethe-Universität Frankfurt am Main und Senior Editor der Pharmazeutischen Zeitung. »DNA ist ein Anion – genau wie Heparin. Daher könnte der gleiche Mechanismus ablaufen wie bei einer Heparin-induzierten Thrombozytopenie, mit der die Thrombosen nach der Impfung ja verglichen werden«, erklärt Dingermann. »Bei der Vaxzevria-Impfung werden pro Dosis immerhin 2,5 x 108 infektiöse Einheiten (IE) verabreicht. Das ist ganz schön viel.«

Dingermann erinnert an den Dosierungsfehler und die daraus resultierenden scheinbar erstaunlichen Ergebnisse aus einer der Zulassungsstudien von Astra-Zeneca. Irrtümlich hatten im britischen Teil der Studie mehrere tausend Probanden bei der Erstimpfung nur die halbe Dosis bekommen. Nach der vorgesehenen Zweitimpfung waren sie besser geschützt als die Teilnehmer der brasilianischen Studie, die das vorgesehene Impfschema erhalten hatten: 90 versus 62 Prozent Schutzwirkung. Zudem traten bei den Probanden in der britischen Studie weniger Nebenwirkungen auf. »Es scheint wichtig zu sein, das Immunsystem schleichend zu stimulieren«, erklärte Dingermann bereits im November, als Astra-Zeneca die Dosierungspanne zugab.

»Eine mögliche Erklärung für den beobachteten Effekt besteht darin, dass das Immunsystem auch gegen die Vektorviren aktiviert wird, es produziert also Antikörper und T-Zellen gegen die Vektorproteine. Wenn das bereits nach der ersten Dosis, der Prime-Dosis, zu massiv passiert, könnte es sein, dass die zweite, die Booster-Impfung, gar nicht mehr zum Tragen kommt, weil die bei der Prime-Impfung produzierte Immunantwort die Booster-Impfung bereits ›angreift‹«, so Dingermann. Das Immunsystem reagiere also zu heftig. Und diese starke Inflammation könnte die Bildung von PF4-Antikörpern antreiben. Vielleicht handelt es sich also einfach um eine Überdosierung.

Mehr Impfreaktionen bei Frauen

Dazu passt die Beobachtung, dass Frauen bislang deutlich häufiger von Sinusthrombosen betroffen waren und auch unabhängig vom Impfstoff allgemein über mehr Nebenwirkungen nach Covid-19-Impfung klagten als Männer. Das Nachrichtenportal »USA Today« berichtete diese Woche, dass von fast 7000 bearbeiteten Nebenwirkungsmeldungen in den USA vom 14. Dezember 2020 bis zum 13. Januar 2021 ganze 79 Prozent von Frauen kamen. Bis dahin wurden dort nur die mRNA-Impfstoffe von Biontech/Pfizer und Moderna verimpft.

Natürlich ist es auch denkbar, dass Frauen achtsamer sind und daher Nebenwirkungen eher melden als Männer. Aber: »Aus biologischer Perspektive produzieren Frauen und Mädchen manchmal zweimal so viele Antikörper nach einer Impfung«, sagte die Wissenschaftlerin und Genderexpertin Dr. Rosemary Morgan von der Abteilung für Internationale Gesundheit an der Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health dem Magazin.

Für die Covid-19-Impfungen gebe es bislang noch keine geschlechterspezifischen Daten, doch habe beispielsweise eine Studie aus dem Jahr 2019 gezeigt, dass nach einer Grippeimpfung bei Frauen die Bildung von Zytokinen und Antikörpern im Schnitt stärker ausfällt als bei Männern. Zudem gilt als allgemein akzeptiert, dass Frauen ein robusteres Immunsystem haben, also etwas seltener an Infektionen erkranken (wie auch an Covid-19), aber umgekehrt deutlich häufiger von Autoimmunerkrankungen betroffen sind.

Hinzu kommt, dass Frauen im Schnitt weniger wiegen als Männer, die Dosisfindung jedoch häufig mit gesunden, jungen Männern mit einem Durchschnittsgewicht von 70 bis 80 Kilogramm stattfindet. Obwohl Frauen in die Covid-19-Impfstoffstudien einbezogen waren, gehen Gesundheitsexperten laut »USA Today« davon aus, dass in den klinischen Studien immer noch ein Ungleichgewicht der Geschlechter bestehen könnte. Während bei Kindern die Dosis angepasst wird, erhalten erwachsene Frauen in der Regel die gleiche Dosis wie Männer, unabhängig vom Gewicht. Möglicherweise bekommen sie also eine zu hohe Dosis – und ihr ohnehin leistungsstärkeres Immunsystem reagiert noch heftiger.

Bislang handelt es sich bei allen hier vorgestellten Ansätzen noch um reine Hypothesen. Die Zulassungsbehörden werten weiterhin alle Verdachtsfälle schwerer Nebenwirkungen aus, auch mit Blick auf Geschlecht, Alter und Vorerkrankungen. Bislang sieht die Ständige Impfkommission (STIKO) in Deutschlandeher einen Zusammenhang der Sinusthrombosen mit dem Alter, nicht dem Geschlecht. Die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) machte bei Vaxzevria bekanntlich keine Einschränkungen und hält am positiven Nutzen-Risiko-Verhältnis fest, prüft aber alle neuen Fälle. Gleiches verkündete die EMA diese Woche für den Janssen-Impfstoff. 

Bleibt zu sagen, dass die Covid-19-Erkrankung nach aktuellem Kenntnisstand immer noch das größere Risiko für schwere gesundheitliche Verläufe birgt als die Impfung

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