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Morbus Alzheimer

Neue Kenntnisse zur Entstehung

Forschung über Morbus Alzheimer ist von großer Bedeutung. Seit 2006 unterstützt die Hans und Ilse Breuer-Stiftung jährlich Wissenschaftler auf diesem Gebiet mit 100.000 Euro. Der von der Stiftung dazu verliehene Alzheimer-Forschungspreis ging 2021 an Dorothee Dormann, Professorin für Molekulare Zellbiologie an der Johannes-Gutenberg-Universität Mainz. PTA-Forum hat mit der Wissenschaftlerin gesprochen.
Isabel Weinert
03.12.2021  14:00 Uhr

In den vergangenen Jahren konnte man den Eindruck gewinnen, egal was gegen Alzheimer zum Einsatz kommt, es hilft nicht oder nur marginal. Stimmt das?

Dormann: Die letzten 10 bis 15 Jahre waren in den Medien tatsächlich eher von negativen Meldungen zu klinischen Studien geprägt. Aber aus Perspektive der Grundlagenforschung betrachtet, gibt es durchaus Ansätze, die sehr erfolgversprechend in Laborexperimenten und in präklinischen Studien aussahen. Ein häufiges Problem lag jedoch darin, dass man diese Wirkstoffe in klinischen Studien an Patienten erprobt hat, die schon im Frühstadium der Erkrankung waren, also schon eine frühe Alzheimererkrankung hatten. Inzwischen weiß man, dass das mit diesen Wirkstoffen viel zu spät ist, um therapeutisch einzugreifen, denn der pathologische Prozess beginnt bereits 10 bis 20 Jahre vor den ersten Symptomen. Wissenschaftler gehen deshalb jetzt dazu über, die Studien mit vielversprechenden Wirkstoffen noch einmal zu wiederholen, und zwar an Patienten, die eine erbliche Form der Erkrankung haben, bei denen also bekannt ist, dass sie die Erkrankung aufgrund eines Gendefekts auf jeden Fall bekommen. Diese Menschen erhalten die Medikamente in Studien nun viele Jahre vor einem erwarteten Krankheitsausbruch, also präventiv. Neben diesen Medikamenten, die die Aggregation verringern sollen, sind auch einige recht vielversprechende Antikörper-basierte Therapien in Erprobung.

Was könnte in der Gesamtbevölkerung helfen, Alzheimer frühzeitig zu erkennen?

Dormann: Um in der breiten Bevölkerung präventiv gegen Alzheimer vorgehen zu können, braucht man Biomarker, die schon frühzeitig erkennen lassen, ob jemand dazu neigt, die Alzheimerkrankheit zu entwickeln. Biomarker zu finden, ist deshalb ein weiterer Forschungsansatz. Dabei berücksichtigen die Wissenschaftler auch, dass die Pathologie der Alzheimererkrankung multifaktoriell ist. So denkt man heute, dass neben den Proteinablagerungen, wie den A-beta Plaques und Taufibrillen in den Neuronen auch pathologische Prozesse in anderen Zelltypen eine Rolle spielen, zum Beispiel in Glia- und Mikrogliazellen. Hinzu kommt die sogenannte Neuroinflammation.

Mit was beschäftigen Sie sich?

Dormann: Eigentlich beschäftigt sich meine Arbeitsgruppe überwiegend mit einer anderen Gruppe von neurodegenerativen Erkrankungen, nämlich mit der amyotrophen Lateralsklerose (ALS) und der Frontotemporalen Demenz (FTD). Bei der FTD degenerieren die Nervenzellen im Schläfenlappen, im frontotemporalen Cortex. Dadurch verändert sich die Persönlichkeit eines Menschen, etwa im Verhalten, im Sozialverhalten, es treten Sprachstörungen auf und eben auch starke kognitive Beeinträchtigungen. Die Leute sterben typischerweise nach fünf bis zehn Jahren. Die Krankheit beginnt in frühen Jahren, zwischen dem 40. und 60. Lebensjahr. Oft wird sie falsch diagnostiziert, gerade bei den Fällen, bei denen Verhaltensstörungen auftreten. Hier gehen Ärzte oft fälschlicherweise von einer Schizophrenie oder einer anderen psychotischen Störung aus. Auf molekularer Ebene sind ALS und FTD stark miteinander verwandt. Es gibt bestimmte Proteine, die verklumpen, die RNA-Bindeproteine, die also Ribonucleinsäuren binden. Sie haben eine ganz wichtige Funktion in der Steuerung der Genregulation und lagern sich bei den beiden Erkrankungen in Form von Proteinklumpen im Zytoplasma von Nerven- und Gliazellen ab. Diesen Prozess untersuchen wir im Labor, also wie die RNA-Bindeproteine sich in der Zelle verteilen und auch aggregieren. Wir denken, dass der frühe Prozess wie eine Art Phasentrennung abläuft, wie bei Öl und Essig. Auf diese Weise entstehen Proteintröpfchen in der Zelle. Sie lagern sich zu einer dichten Phase zusammen und sondern sich vom Rest der zellulären Bestandteile ab. Mit der Zeit verfestigen sie sich und bilden Klumpen. Wir hoffen, eingreifen zu können, wenn wir hier herausfinden, wie sich der Prozess genau regulieren lässt.

Welche Rolle spielt Ihre Forschung für Morbus Alzheimer?

Dormann: Eines dieser RNA-Bindeproteine, das TDP-43, lagert sich auch bei ungefähr 50 Prozent der Alzheimerpatienten ab. Diese Patienten haben typischerweise auch einen schnelleren Krankheitsverlauf und sind früher kognitiv beeinträchtigt. Also man hat Patienten mit der klassischen Tau-Pathologie und dann Patienten, die zusätzlich diese TDP-43-Verklumpung haben. Und bei Letzteren findet man eine stärkere Degeneration im Gehirn. Deshalb denken wir, dass TDP-43 auch im Zusammenhang mit Alzheimer schädliche Wirkungen haben könnte. Das untersuchen wir im Labor. Dafür bekommen wir auch die Förderung der Hans und Ilse Breuer-Stiftung.

Gibt es auch Mischformen aus FTD und Alzheimer-Demenz oder lässt sich das immer klar voneinander trennen?

Dormann: Manchmal lässt es sich vom klinischen Bild tatsächlich nicht ganz eindeutig trennen. Es gibt auch Formen der FTD, in denen das Tauprotein mutiert ist. Die molekularen Spieler sind oft an mehreren dieser Krankheiten beteiligt. Es sind aber typischerweise andere Gehirnregionen betroffen und je nachdem welche, hat man eben die bestimmten krankheitsspezifischen Symptome. Bei der FTD ist zum Beispiel das Gedächtnis nicht sehr betroffen, weil der Hippocampus, der vor allem für die Gedächtnisbildung verantwortlich ist, nicht degeneriert, sondern andere Hirnregionen.

Welche Möglichkeiten könnten sich künftig dank Ihrer Arbeit eröffnen?

Dormann: Wir möchten zu einer neuen Perspektive beitragen im Hinblick auf die Krankheitsentstehung und herausfinden, ob die TDP-43-Proteine tatsächlich in diesem Krankheitsprozess eine Rolle spielen. Bestätigt sich das, würde es uns darin bestärken, gezielt Therapieansätze zu entwickeln, die an diesem TDP-43-Protein angreifen. Bis dahin ist es noch ein langer Weg, aber es würde einen neuen Blick auf die Krankheit ermöglichen, dass neben den bekannten Spielern noch weitere Typen von Aggregaten eine wichtige Rolle spielen könnten.

Was wäre Ihr größter Wunsch im Hinblick auf neurodegenerative Erkrankungen?

Dormann: Meine Hoffnung ist, dass unsere Erkenntnisse aus der Grundlagenforschung zu neuen Therapieansätzen führen. Wir arbeiten dafür auch daran, mit ganz anderen Disziplinen zu kooperieren, etwa mit Chemikern und Physikern. Wir hoffen, dass sich durch diese Kooperationen ganz neue Blickwinkel eröffnen.

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