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Krebserkrankungen

Neue Pathogene in Milch und Rindfleisch

In den letzten Jahrzehnten haben Forscher zahlreiche Risikofaktoren für Krebs entdeckt. Auch die Behandlung macht Fortschritte. Trotzdem sterben viele Menschen an malignen Erkrankungen. Eine bislang unbekannte Klasse von Pathogenen könnte dies mit erklären.
Michael van den Heuvel
14.08.2019  17:00 Uhr

Pro Jahr erkranken rund 33.000 Männer und 28.000 Frauen neu an Darmkrebs, berichtet das Zentrum für Krebsregisterdaten. Bei Brustkrebs, hier sind vor allem Frauen betroffen, nennt die Statistik 69.000 Fälle pro Jahr. Trotz neuer Arzneistoffe liegt die relative Zehn-Jahres-Überlebensrate bei kolorektalen Karzinomen zwischen 56 beziehungsweise 59 Prozent. Beim Mammakarzinom sind es immerhin 82 Prozent. Neue Arzneistoffe haben die Mortalität gesenkt, Durchbrüche sind aber kaum zu erwarten. Deshalb gewinnt die Suche nach Risikofaktoren an Bedeutung, und zwar unabhängig vom Lebensabschnitt.

Krebserkrankungen treten gehäuft in späten Jahren auf, sind aber nicht nur eine Alterserkrankung. Wie die Deutsche Stiftung für junge Erwachsene mit Krebs berichtet, stehen Karzinome der Brustdrüse bei Frauen zwischen 15 und 39 an erster Stelle – mit 2600 Neuerkrankungen pro Jahr. Aber auch Kolonkarzinome (Frauen: 475 Neuerkrankungen, Männer: 400 Neuerkrankungen) haben ihre Bedeutung. Genetische Risikofaktoren allein erklären nur einen Teil der Erkrankungen. Bei vielen Patienten ist der Zusammenhang nicht so klar, hier sprechen Experten von einer Gen-Umwelt-Interaktion. Das heißt: Bestimmte, teils noch unbekannte Risikogene führen zusammen mit weiteren Risikofaktoren zu Krebs. Beim Kolonkarzinom gehören viel Fett und viel rotes Fleisch, gepökelte Lebensmittel, wenig Ballaststoffe, aber auch Nitrate im Trinkwasser zu den äußeren Einflüssen. Mammakarzinome stehen mit Hormonen in Zusammenhang. Der wissenschaftliche Erkenntnisstand läßt jedoch einige Fragen offen.

Dem Rindfleisch auf der Spur

Bereits vor Jahren vermutete Prof. Harald zur Hausen vom Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) Heidelberg, dass Rindfleisch bei Darmkrebs und Brustkrebs eine Rolle spielt. Die Krankheiten sind vor allem in Ländern mit hohem Konsum solcher Lebensmittel weit verbreitet, etwa in Europa, Nordamerika oder in Australien. Indien gehört von wenigen Regionen abgesehen zu den Gebieten mit geringem Angebot. Hier erkranken wenige Menschen an einer der beiden Krebsarten. In mehreren Bundesstaaten wurden aber Milchkühe eingeführt. Prompt erhöhte sich die Rate an Mammakarzinomen, während man bei der Darmkrebs-Rate noch keine Änderungen bemerkt. Bolivien hat vor allem Zebus als Nutztiere. Sie stammen von einer anderen Unterart des Auerochsen ab als unsere Rinder. Onkologen finden weniger Brust- oder Darmkrebs.

In der Mongolei essen Menschen zwar viel Fleisch, jedoch von Hammeln, Ziegen oder Kamelen. Und wieder sind die Brust- beziehungsweise Darmkrebs-Neuerkrankungen auf niedrigem Niveau. Japan und Korea passten sich nach dem zweiten Weltkrieg mehr und mehr den westlichen Lebensgewohnheiten an. Parallel zum steigenden Konsum von Rindfleisch ging die Inzidenz kolorektaler Karzinome nach oben. Und nicht zuletzt findet man bei Menschen mit Laktoseintoleranz niedrige Brustkrebsraten.

Alle Resultate stammen aus Kohortenstudien. Das heißt, Wissenschaftler erfassen Lebensgewohnheiten und dokumentieren Krankheiten. Sie sehen einen Zusammenhang, können aber nicht sagen, ob Rindfleisch oder Milch tatsächlich die Auslöser sind. Doch die Forschung ging weiter.

Unbekanntes Pathogen im Spiel?

Auf der Basis von Kohortenstudien formulierten zur Hausen und Kollegen die Arbeitshypothese, dass ein bislang unbekanntes Pathogen im Rind zu malignen Erkrankungen führen könnte. Es müsste im frühen Säuglingsalter über Milch oder später übertragen werden. Die Erreger infizieren empfindliche Gewebe wie die Brust oder den Darm. Sie lösen chronische Entzündungen aus. Jahrzehnte später entwickelt sich die Krebserkrankung. Um ihre Theorie zu untermauern, untersuchten die Forscher hunderte von Blutproben aus der Tierhaltung, nahmen aber auch Milch und Milchprodukte unter ihre Lupe. Viren standen weit vorne auf der Fahndungsliste. Bereits vor Jahren konnte zur Hausen zeigen, dass humane Papillomviren eine Rolle bei der Entstehung von Zervixkarzinomen spielen. Er schuf die wissenschaftliche Basis für Impfungen.

Es kam jedoch anders als erwartet. Mehrfach tauchten in den Proben ringförmige DNA-Moleküle aus, die Mikrobiologen in anderem Zusammenhang schon lange kennen. Als Plasmide kommen sie in Hefen oder Bakterien vor. Sie befinden sich außerhalb des eigentlichen Erbguts und tragen zusätzliche Gene, etwa für die Antibiotikaresistenz oder für toxische Stoffwechselprodukte. Solche Eigenschaften verleihen Mikroorganismen einen Selektionsvorteil. Für die neu entdeckten DNA-Elemente in Milch oder Fleisch prägten Forscher den Begriff »Bovine Meat and Milk Factors« (BMMFs).

Neue Klasse von Erregern

Bislang isolierten sie mehr als 120 verschiedene BMMs aus Proben. Die DNA-Moleküle tragen alle ein Gen, das zur Vervielfältigung (Replikation) benötigt wird. Es wird Rep genannt. Ansonsten zeigen BMMs Ähnlichkeiten mit Plasmiden aus dem Bakterium Acinetobacter baumannii. Der Keim infiziert nicht nur Menschen, sondern auch Rinder. Er führt zu Harnwegs- oder Wundinfektionen, kann aber auch eine Sepsis, eine Pneumonie oder eine Meningitis auslösen.

Im Experiment lagen die BMMFs an Proteine gebunden vor. Ob sie größere Strukturen bilden, ist unklar. Forscher halten Bläschen, die sich von Zellen abschnüren und BMMFs im Inneren tragen, für möglich, ohne diese bislang nachgewiesen zu haben. In der Klassifikation aller Lebensformen findet sich dafür keine Entsprechung. Deshalb gehören BMMFs zur neuen Klasse der »Plasmidome«. Was darunter molekularbiologisch zu verstehen ist, muss sich zeigen.

Infektion in jungen Jahren

Auch zur Frage, wie BMMFs in den Körper gelangen, gibt es bereits Theorien. Da sich unser Immunsystem in den ersten Lebensmonaten entwickelt und nach einem Jahr weitgehend ausgereift ist, vermuten Forscher in diesem Zeitraum Infektionen mit BMMFs. Danach sind Kleinkinder immunkompetent und wehren viele Erreger ab. Folglich wäre Kuhmilch der wichtigste Risikofaktor in jungen Jahren, gefolgt von Rindfleisch. Im Erwachsenenalter auf die Lebensmittel zu verzichten, bringt vermutlich nichts, weil der Kontakt schon viel früher erfolgt.

Nach der Infektion von Zellen mit BMMFs werden Gene aktiviert, die zur Replikation erforderlich sind. Dass sich diese ringförmigen Nukleinsäuren tatsächlich in menschlichen Zellen vermehren, konnte gezeigt werden. Die Erreger greifen vermutlich auf zelluläre Proteine zurück, Details sind aber unbekannt.

Das Immunsystem reagiert auf die Infektion. Wissenschaftler fanden bei 300 gesunden beziehungsweise krebskranken Studienteilnehmern im Blut entsprechende Antikörper gegen die Struktur. Synthetische Antikörper gegen das Rep-Protein halfen Forschern bei der Frage, in welchen Geweben BMMFs zu finden sind. Das war im Darm-, Brust-, Prostata-, und im Gehirngewebe der Fall. Erstaunlicherweise fanden Biologen in Tumorgewebe selbst keine Hinweise auf die neuen Pathogene.

Erkrankung auf Umwegen

Nachdem BMMFs Zellen infiziert haben, steigt die Konzentration reaktiver Sauerstoffverbindungen im Zellinneren an. Dies gilt als typisches Zeichen für entzündliche Prozesse. Sauerstoffradikale schädigen DNA-Moleküle im Zellkern. Davon sind Gewebe, die sich schnell teilen, besonders betroffen, etwa im

Bereich der Schleimhaut des Dünn- und Dickdarms oder im Gewebe der Brustdrüse. Entzündungen werden schon länger als möglicher Auslöser für Krebserkrankungen diskutiert.

Nach dem Modell zählen BMMFs zu den indirekten Karzinogenen. Was ist darunter zu verstehen? Direkt karzinogen wirkende Erreger wie humane Papillomviren verhindern den programmierten Zelltod (die Apoptose) und machen eine Reparatur des DNA-Doppelstranges unmöglich. Im Unterschied dazu bedeutet indirekt karzinogen, dass eine Umgebung geschaffen wird, die Krebs begünstigt, etwa aufgrund eines entzündlichen Milieus. Bekannte Beispiele mit indirektem Mechanismus sind Hepatitis B und Hepatitis C beim hepatozellulären Karzinom.

Lehren für die Praxis

Wie viele Krebserkrankungen tatsächlich mit Hilfe von BMMFs ausgelöst werden, ist derzeit noch offen. Nicht jede Infektion führt zwangsläufig zur Entartung von Zellen. Derzeit überprüfen Humangenetiker, ob es Korrelationen zwischen dem Spiegel an BMMF-Proteinen und der Mortalität bei Darmkrebs gibt. Falls ja, könnten sich solche Eiweiße als Biomarker eignen, um eine Gruppe mit hohem Risiko zu identifizieren, bei der frühe Koloskopien wichtig sind.

Die neuen Strukturen bieten auch Ansätze zur Prävention. Denkbar wäre, einerseits Babys zu impfen, andererseits aber auch durch Vakzine die Übertragung vom Tier auf den Menschen zu unterbinden. Bis es Impfstoffe gibt, vergehen vermutlich noch Jahrzehnte. Schon heute ist bekannt, dass Mütter, die ihre Kinder sechs Monate oder mehr stillen, vor zahlreichen viralen Infektionen schützen. Muttermilch enthält spezielle Zucker wie Disialyl-lacto-N-Tetraose, 2‘-Fukosyllaktose und 3‘-Fukosyllaktose. Sie greifen vor der Infektion ein, indem sie verhindern, dass Viren auf Rezeptoren der Zelloberfläche binden. Damit könnte längeres Stillen auch vor BMMFs schützen, vermuten Wissenschaftler. 

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