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Arzneistoffe im November

Neues Schlafmittel mit Wirkung auf Orexin-System

Gegen Schlafstörungen, gegen Asthma, gegen Covid-19 und gegen Blutungen bei Hämophilie: Die vier neuen Wirkstoffe des Monats Novembers kommen in vollkommen unterschiedlichen Indikationen zum Einsatz.
Sven Siebenand
22.11.2022  09:00 Uhr

Mit Daridorexant (Quviviq™, Idorsia) gibt es auf dem deutschen Markt ab sofort ein neues verschreibungspflichtiges Schlafmittel. Es ist zugelassen für Erwachsene mit Insomnie, deren Symptome seit mindestens drei Monaten anhalten und die eine beträchtliche Auswirkung auf die Tagesaktivität haben. Zum Hintergrund: Bei Insomnie handelt sich um ein weit verbreitetes Problem mit einer geschätzten Prävalenz von 6 bis 12 Prozent der erwachsenen Bevölkerung in Europa. Das Behandlungsziel bei Schlaflosigkeit ist es, Qualität und Quantität des Schlafs sowie die Tagesaktivität zu verbessern und gleichzeitig unerwünschte Ereignisse und Auswirkungen am Folgetag zu vermeiden.

Insomnie ist mit einem überaktiven Wachheitssignal im Gehirn verbunden. Studien haben gezeigt, dass Gehirnbereiche, die mit Wachheit assoziiert sind, bei Patienten mit Insomnie während des Schlafs aktiver bleiben. Die Wachheits- und Schlafsignale werden durch komplizierte neuronale Schaltkreise im Gehirn gesteuert. Eine Schlüsselkomponente ist das sogenannte Orexin-System, das die Wachheit fördert. Es besteht aus zwei Orexin-Neuropeptiden, Orexin A und B, sowie zwei Orexin-Rezeptoren OX1R und OX2R. Über diese Rezeptoren helfen die Orexine dabei, gezielt Neuronen im Wachsystem zu stimulieren und führen zudem zur Freisetzung verschiedener Stoffe, um die Wachheit zu fördern, zum Beispiel Serotonin, Histamin, Acetylcholin und Norepinephrin. Unter normalen Umständen steigt der Orexinspiegel im Laufe des Tages an, um die Wachheit zu fördern, und fällt dann zur Nacht wieder ab. Eine Überaktivität des Wachheitssystems gilt als wichtiger Antriebsfaktor von Insomnie.

Erster DORA in Europa

Daridorexant ist ein dualer Orexin-Rezeptorantagonist (DORA), der verhindert, dass die Orexine an die Rezeptoren andocken. Das verringert die Wachheit und erleichtert das Ein- und Durchschlafen. Studien zeigen, dass es auch helfen kann, die Tagesschläfrigkeit reduzieren. Auf dem europäischen Markt ist Daridorexant der erste Vertreter dieser Wirkstoffklasse. Im Gegensatz zu anderen Behandlungsoptionen reduzieren DORA die überaktive Wachheit und bewirken keine allgemeine Sedierung im Gehirn.

Die empfohlene Dosis beträgt eine 50-mg-Filmtablette einmal pro Nacht. Sie soll abends in den 30 Minuten vor dem Zubettgehen eingenommen werden. Die Wirkung von Quviviq kann sich bei Einnahme mit oder kurz nach einer Mahlzeit verzögern. Grundsätzlich sollte die Behandlungsdauer so kurz wie möglich sein und die Weiterbehandlung in regelmäßigen Abständen vom Arzt geprüft werden. Bisher liegen laut Fachinformation Daten für eine kontinuierliche Behandlung von bis zu einem Jahr vor.

Kontraindiziert ist Daridorexant bei Narkolepsie-Patienten, da Orexine bei daran erkrankten Menschen ohnehin fehlen. Ebenfalls tabu ist der neue Wirkstoff bei gleichzeitiger Einnahme starker CYP3A4-Inhibitoren. Denn das kann dazu führen, dass die Daridorexant-Spiegel zu stark ansteigen. Die gleichzeitige Gabe mäßig starker CYP3A4-Hemmer ist möglich. Dann sollten abends aber nur 25 mg Daridorexant eingenommen werden. Der Verzehr von Grapefruits sollte am Abend wegen der CYP-Blockade vermieden werden. Nicht empfohlen, weil hier nicht untersucht, ist die Anwendung von Daridorexant bei schwerer Leberfunktionsstörung.

Bei gleichzeitiger Verordnung von Quviviq und Arzneimitteln mit dämpfender Wirkung auf das ZNS ist aufgrund von potenziell additiven Wirkungen Vorsicht geboten und es sollte eine Dosisanpassung von Daridorexant oder den gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln vom Arzt in Betracht gezogen werden. Patienten sollte hinsichtlich des Konsums von Alkohol während der Behandlung mit dem neuen Schlafmittel zur Vorsicht geraten werden.

Ein besonderer Warnhinweis ist in der Fachinformation zu Schlafparalysen unter Daridorexant zu finden. Dabei kann sich der Patient bis zu mehrere Minuten während des Schlaf-Wach-Übergangs nicht bewegen oder sprechen. Hauptsächlich in den ersten Wochen der Behandlung sind ebenso Halluzinationen und Kataplexien möglich. Verordnende Ärzte und das Apothekenpersonal sollten Patienten über das mögliche Auftreten dieser Ereignisse aufklären. Je nach Art und Schweregrad der Ereignisse ist ein Abbruch der Behandlung in Betracht zu ziehen.

Positiv ist, dass es in Studien keine Anzeichen für einen Missbrauch oder Entzugserscheinungen gab, die auf eine körperliche Abhängigkeit nach dem Absetzen der Behandlung hinweisen. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen und Somnolenz.

Während der Schwangerschaft sollte Daridorexant nur zum Einsatz kommen, wenn das aufgrund des klinischen Zustands der Frau erforderlich ist. In der Stillzeit ist zu entscheiden, ob das Stillen unterbrochen wird oder auf Quviviq verzichtet wird.

Option bei schwerem Asthma

Bis zu 10 Prozent aller Asthma-Patienten haben ein schweres Asthma. Die Betroffenen weisen häufig Exazerbationen, signifikante Einschränkungen der Lungenfunktion und eine verringerte Lebensqualität auf. Für die Behandlung des schweren Asthmas sind in den vergangenen Jahren bereits einige neue Antikörper auf den Markt gekommen. Mitte November folgte mit Tezepelumab (Tezspire®, Astra-Zeneca) nun ein nächster Antikörper. Das genaue Zulassungsgebiet ist die Add-on-Erhaltungstherapie bei Erwachsenen und Jugendlichen ab zwölf Jahren mit schwerem Asthma, das trotz hochdosierter inhalativer Corticosteroide plus einem weiteren Arzneimittel zur Erhaltungstherapie unzureichend kontrolliert ist.

Tezepelumab weist einen neuen Wirkmechanismus auf: Der Antikörper dockt an das epitheliale Zytokin Thymus-Stroma-Lymphopoietin (TSLP) an. Das beeinträchtigt dessen Interaktion mit dem Rezeptor. TSLP steht an der Spitze mehrerer Entzündungskaskaden und spielt bei der Auslösung und Persistenz allergischer, eosinophiler und anderer Arten von Atemwegsentzündungen im Zusammenhang mit schwerem Asthma eine wichtige Rolle. TSLP wird als Reaktion auf mehrere Trigger freigesetzt, die mit Asthma-Exazerbationen in Verbindung gebracht werden, darunter Allergene, Viren und andere durch die Luft übertragene Partikel. Die Blockade von TSLP verhindert die Freisetzung von proinflammatorischen Zytokinen durch Immunzellen, was zur Prävention von Asthma-Exazerbationen beiträgt und zu einer verbesserten Asthmakontrolle führt. Tezepelumab hat aufgrund seiner Zielstruktur das Potenzial, bei vielen Patienten mit schwerem Asthma unabhängig von der Art der Entzündung wirksam zu sein.

Die empfohlene Dosis beträgt 210 mg Tezepelumab als subkutane Injektion alle vier Wochen. Tezspire sollte in den Oberschenkel oder in den Bauch injiziert werden. Nach Einweisung in die Injektionstechnik können sich Patienten den Antikörper selbst injizieren. Die Injektionsstellen sollten regelmäßig gewechselt werden und die Patienten sollten nicht in gerötete oder verletzte Hautbereiche injizieren.

Bei Vorliegen einer schwerwiegenden Infektion sollte nicht mit der Therapie begonnen werden beziehungsweise diese unterbrochen werden. Wichtig zu wissen ist ferner, dass TSLP bei der Immunantwort gegen manche Helminthosen involviert sein kann. Patienten mit einer bestehenden Helminthose sollten vor Beginn der Therapie mit Tezepelumab diesbezüglich behandelt werden. Wenn sich Patienten während der Therapie infizieren und nicht auf eine antihelminthische Behandlung ansprechen, sollte die Therapie mit Tezepelumab unterbrochen werden, bis die Infektion abgeklungen ist.

Die häufigsten unerwünschten Ereignisse waren in Studien Pharyngitis, Hautausschlag, Arthralgie und Reaktionen an der Injektionsstelle. Aus Vorsichtsgründen sollte Tezepelumab nicht in der Schwangerschaft zum Einsatz kommen. In der Stillzeit kann - abgesehen von den ersten Tagen nach der Geburt - die Gabe erfolgen. Tezspire ist im Kühlschrank bei 2 bis 8 Grad Celsius zu lagern und kann für maximal 30 Tage bei Raumtemperatur (20 bis 25 Grad Celsius) aufbewahrt werden.

Covid-Antikörper nicht so neu

Der gegen das Spike-Protein von SARS-CoV-2 gerichtete Antikörper Sotrovimab (Xevudy®) ist kein wirklicher Neuling. Er wurde bereits im vergangenen Winter häufig und erfolgreich eingesetzt. Nun hat die Firma GSK das Präparat offiziell in den deutschen Markt eingeführt - ein etwas überraschender Zeitpunkt. Denn zumindest derzeit dürfte das Absatz gering bleiben, da der Antikörper gegen die aktuell dominierende Omikron-Variante BA.5 nicht besonders wirksam ist. Der Einsatz des Antikörpers wird beispielsweise in der S3-Leitlinie »Empfehlungen zur stationären Therapie von Patienten mit Covid-19« seit September auch nicht mehr empfohlen. Die Pandemie lehrt jedoch, dass es immer wieder neue dominierende Varianten gibt. Die Firma wird sicher die Wirksamkeit gegen entsprechend neue kursierende Virusvarianten prüfen, sodass ein Comeback von Sotrovimab nicht ausgeschlossen ist.

Zugelassen ist Sotrovimab zur Behandlung von Erwachsenen und Jugendlichen (ab zwölf Jahren und mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg) mit Covid-19, wenn sie keine Sauerstoff-Supplementierung benötigen und ein erhöhtes Risiko für einen schweren Krankheitsverlauf aufweisen. Es wird empfohlen, das Antikörperpräparat innerhalb von fünf Tagen nach Auftreten von Symptomen anzuwenden. Anders als das Präparat Evusheld® ist Xevudy® bisher nicht für die Präexpositionsprophylaxe von Covid-19 zugelassen.

Sotrovimab bindet an ein Epitop auf der Rezeptor-bindenden Domäne des Spike-Proteins von SARS-CoV-2. Das führt dazu, dass das Virus nicht mehr in die Zelle eindringen kann, um sich zu vermehren.

Die empfohlene Dosis von Xevudy ist eine einzelne intravenöse Infusion von 500 mg, die nach Verdünnung verabreicht wird. Häufige Nebenwirkungen sind Überempfindlichkeitsreaktionen und infusionsbedingte Reaktionen. Xevudy sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen für die Mutter das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt. Die Anwendung des Präparats während der Stillzeit kann erwogen werden, wenn dies klinisch angezeigt ist.

Bypass-Mittel bei Hämophilie

Neuling Nummer Vier ist Eptacog beta (aktiviert). Der Wirkstoff ist im Präparat Cevenfacta® von der Firma LFB enthalten. Es handelt sich – wie bei dem seit Jahren erhältlichen Eptacog alfa (aktiviert) - um aktivierten Blutgerinnungsfaktor VII. Faktor VII aktiviert den Faktor X. Da Faktor VII unabhängig von den Faktoren VIII und IX direkt auf Faktor X wirkt, kann Cevenfacta zur Wiederherstellung der Hämostase auch in der Abwesenheit von Faktor VIII und IX oder in Gegenwart von Inhibitoren verwendet werden.

Zugelassen ist das neue Medikament für die Behandlung von Blutungsepisoden und zur Vorbeugung von Blutungen bei Erwachsenen und Jugendlichen (ab zwölf Jahren) mit Hämophilie A oder B mit Inhibitoren, die sich einer Operation oder einem invasiven Verfahren unterziehen müssen. Das Arzneimittel ist als Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer intravenösen Injektionslösung erhältlich.

Die Dosis und Dauer der Behandlung sind abhängig von Ort und Schweregrad der Blutung oder der Art der Operation/des Eingriffs, der Notwendigkeit einer dringenden Hämostase, der Häufigkeit der Verabreichung und von der bekannten Ansprechempfindlichkeit des Patienten auf Faktor-VIIa-haltige Bypassing-Präparate bei früheren Blutungsereignissen. In der Fachinformation von Cevenfacta finden sich weitere Hinweise zur Dosierung.

Häufige Nebenwirkungen sind zum Beispiel Schwindel, Kopfschmerzen, erhöhte Körpertemperatur und infusionsbedingte Reaktionen. Ein besonderer Warnhinweis ist in der Fachinformation zum Thema Thrombose zu finden. Für Patienten mit einer anamnestisch bekannten arteriellen oder venösen thromboembolischen Erkrankung liegen nur begrenzt Daten zur Sicherheit dieses Arzneimittels vor, da solche Patienten aus klinischen Studien mit Cevenfacta ausgeschlossen wurden. Patienten, die dieses Arzneimittel erhalten, sollten auf die Entwicklung von Anzeichen und Symptomen einer Aktivierung des Gerinnungssystems oder einer Thrombose überwacht werden, heißt es im Folgenden. 

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