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Antibiotikaforschung

Pilze kontra Bakterien

Nicht nur Penicillin, auch weitere etablierte Antibiotika wie Cephalosporine sind der Produktivität von Pilzen zu verdanken. Und deren Potenzial ist längst nicht ausgeschöpft.
Ulrike Viegener
10.09.2020  15:50 Uhr

»Pilze sind eine schier unerschöpfliche Quelle für neue Wirkstoffe, insbesondere für Antibiotika.« Der Mikrobiologe Professor Dr. Marc Stadler vom Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung in Braunschweig gerät fast ins Schwärmen, wenn er über »seine« Pilze spricht. Heimische, aber auch exotische Pilze werden in Brauchschweig systematisch auf antibakteriell wirksame Metabolite untersucht, die der festgefahrenen Antibiotikaforschung neuen Aufwind geben könnten. Das Netzwerk des Braunschweiger Forscherteams reicht in die ganze Welt. Die Chancen, wirklich innovative antibiotische Wirkstoffe aufzutun, sind gegenüber früher freilich deutlich gesunken. Nicht zuletzt deshalb ist es ein kluger Schachzug, den Erfindungsreichtum der Natur auszuschöpfen, der in den vielen Millionen Jahren ein optimales Spektrum an antibakteriellen Wirkstoffen hervorgebracht haben dürfte. Man muss sie nur finden.

Pilze jedenfalls sind eine gute Adresse, denn sie sind sehr kreative Wirkstoffproduzenten. Sie stellen nicht nur antibakterielle Substanzen her, sondern auch andere biologisch aktive Stoffe mit medizinischem Potenzial wie immunsuppressive oder cholesterinsenkende Substanzen. Wie sich diese erstaunlich vielseitige Produktivität erklärt, also welchen Nutzen sie den Pilzen bringt, ist nicht im Detail verstanden.

Der Klassiker: Penicillin

Mit einem Pilz hat überhaupt erst alles angefangen. Am 3. September 1928 legte der schottische Mikrobiologe Alexander Fleming den Grundstein der Antibiotika-Ära: Bei seiner Rückkehr aus dem Urlaub hatte sich in einer seiner Petrischalen ein Schimmelpilz breitgemacht, und rund herum war kein Bakterium mehr am Leben. Fleming züchtete den Schimmelpilz an und stellte Extrakte daraus her. Irgendetwas in dem Extrakt, so konnte Fleming nachweisen, war in der Lage, verschiedenen Bakterienspezies den Garaus zu machen. Dieses Etwas – von Fleming Penicillin genannt – war ein sekundärer Metabolit des Schimmelpilzes Penicillium chrysogenum (früher: notatum). Erstmals isoliert wurde Penicillin allerdings nicht von Fleming selbst, sondern das gelang erst zehn Jahre später dem Forscherteam Howard Walter Florey und Ernst Boris Chain. Gemeinsam mit Fleming wurden sie 1945 für ihre bahnbrechenden Arbeiten mit dem Nobelpreis geehrt.

Die spektakulären Behandlungserfolge brachten Penicillin schnell den Ruf eines Wundermittels ein. Das ist Geschichte und doch wieder nicht, denn auch heute noch sind Penicilline im medizinischen Arsenal zur Bakterienbekämpfung unverzichtbar – auch wenn Resistenzen die Schlagkraft dieser Beta-Lactamantibiotika inzwischen reduziert haben. Bereits Fleming hatte davor gewarnt, dass Bakterien bei inflationärem Gebrauch »des Wundermittels« lernen könnten, sich seinem Zugriff zu entziehen. Und er sollte recht behalten: Der Einfallsreichtum der Bakterien hat inzwischen zu Antibiotikaresistenzen in kritischem Ausmaß und damit zu einem der größten Probleme geführt, mit denen sich die moderne Medizin konfrontiert sieht.

Systemlotto

Die Suche nach neuartigen Antibiotika läuft weltweit auf Hochtouren, und Pilze sind dabei große Hoffnungsträger. Heute überlässt man allerdings nichts dem Zufall. Systematisch wird das riesige Reich der Pilze auf potenziell interessante Sekundärmetabolite durchforstet. Es gibt laut Professor Stadler bei der Suche nach neuen Antibiotika keine andere Strategie, die ähnlich erfolgsversprechend ist. Angesichts ihrer Artenvielfalt lieferten Pilze einen Fundus an Sekundärmetaboliten, der bislang nur ansatzweise erschlossen und noch lange nicht ausgeschöpft sei. Weltweit dürfte es Millionen verschiedener Pilzarten geben, wissenschaftlich beschrieben sind jedoch erst 120.000. Laut dem »Welt-Pilz-Bericht« werden jährlich rund 2000 neue Arten entdeckt.

Nicht alle Pilze sind gleich kreativ: Vor allem unter den Schlauchpilzen gibt es Spezies, die den Forschern eine Vielzahl interessanter Metaboliten auf einen Schlag liefern. Von anderen Pilzen ist dagegen kaum etwas zu erwarten. Erkenntnisse der Biodiversitätsforschung helfen den Forschern, neuen Pilzen mit Potenzial auf die Spur zu kommen. Mit modernsten molekularbiologischen Methoden geht man zu Werke, um die Chancen, möglichst viele Treffer zu landen, zu erhöhen. Wirkstoffe mit völlig neuartiger antibakterieller Wirksamkeit wären »sechs Richtige mit Zusatzzahl«.

Wurde in punkto antibakterieller Wirksamkeit ein Treffer erzielt, muss der aktive Metabolit erst einmal isoliert werden. Dann machen sich die Forscher an die Aufklärung seiner Struktur. Anschließend oder auch schon parallel wird der Stoff durch Testbatterien geschickt, um ein genaues Wirkprofil zu erstellen und die Wirkmechanismen zu charakterisieren. Die verwendeten Assays erlauben zum Beispiel Aussagen darüber, ob die Testsubstanz in der Lage ist, die Ausbildung eines Biofilms zu unterdrücken, die manche Bakterien schwerer angreifbar macht.

Voraussetzung ist, dass sich die Pilze kooperativ verhalten und den Wirkstoff, auf den es die Wissenschaftler abgesehen haben, in ausreichenden Mengen produzieren. Das jedoch ist mitunter ein Problem: Manchen Pilze stellen die Wirkstoff-Produktion nämlich unter Laborbedingungen ein – aus Sicht des Pilzes ein logischer Schritt, denn in einem keimfreien Labor sind antibakterielle Geschütze überflüssig. Mit manipulativen Methoden müssen die Forscher die Pilze in einem solchen Fall erst dazu bringen, die Synthese trotzdem wieder anzuwerfen.

Viele Metabolite toxisch

Ist das Profil des neuen Wirkstoffs erstellt, geht es im nächsten Schritt an die Optimierung, denn nur rund ein Viertel der potenziell interessanten Pilzmetaboliten kann im Originalzustand verwendet werden. Häufig müssen erst noch gezielte Veränderungen an der Molekülstruktur vorgenommen werden. Viele Pilzmetabolite sind zum Beispiel nephrotoxisch und allenfalls in modifizierter Form beim Menschen anwendbar.

In der Abteilung »Chemische Biologie« am Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung wird zum Beispiel versucht, die Penetration antibakterieller Wirkstoffe in Bakterienzellen durch Kopplung an zielgerichtete Antikörper zu steigern. Außerdem wird an der Strategie gearbeitet, Antibiotika mit Hilfe eines trojanischen Pferdes in die Bakterien einzuschleusen. Dieses Vehikel wird auf den ersten Blick nicht als Angreifer erkannt. Erst wenn es das feindliche Lager eingenommen hat, geht der Trojaner zum Angriff über und setzt eine geballte Ladung Antibiotika frei. Diese Strategie wird speziell bei multiresistenten Erregern als erfolgsversprechend angesehen.

Marktversagen bei Antibiotika

Nur ein Bruchteil der auf den ersten und zweiten Blick interessanten Naturstoffe schafft es am Ende bis zur klinischen Erprobung. Und nicht selten entpuppen sich Entwicklungsstrecken, in die viel investiert wurde, schließlich doch als Sackgasse. Der Weg zu einem marktreifen Arzneimittel ist bei Naturstoffen nicht weniger steinig als bei vollsynthetisch hergestellten Arzneimitteln, auch wenn die Pilze schon wichtige Vorarbeit geleistet haben.

Sollte es ein neu entdeckter Wirkstoff tatsächlich bis zur Marktreife schaffen, dann dauert das erfahrungsgemäß zehn bis fünfzehn Jahre, oft sogar noch länger, weiß Chemiker Professor Dr. Mark Brönstrup, der am Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung die Abteilung Chemische Biologie leitet. Brönstrup beklagt ein Marktversagen, denn viele große Pharmaunternehmen haben ihr Engagement in Sachen Antibiotika gestoppt, weil sich kostenintensive Forschung in diesem Bereich nicht lohnt. Grundlagenforschung, wie sie am Helmholtz-Zentrum betrieben wird, braucht aber starke Partner aus der Industrie. Nur dann kann aus dem antibakteriell wirksamen Stoffwechselprodukt eines Pilzes, der in Mexiko, Kenia oder Thailand beheimatet ist, am Ende wirklich ein neuartiges Antibiotikum werden.

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