Rezeptur gegen den Mangel

Die Versorgungslücke für die Allerkleinsten schließen die Approbierten sowie PTA der Apotheken. Laut BfArM-Mitteilung soll die Fertigung nur zur Anwendung kommen, wenn eine ärztliche Verordnung vorliegt und die Apotheke zum Beispiel über das Warenwirtschaftssystem nachweisen kann, dass die Medikamente nicht zu beschaffen sind. Ob die Herstellung auch als Defektur möglich ist, sollte bei der zuständigen Stelle nachgefragt werden. Denn hierbei gilt Landesrecht. Fehlt Wirkstoff, so sind Arzneimittel für größere Kinder oder Erwachsene zu strecken. Das bedeutet, dass beispielsweise aus drei 500-mg-Paracetamol-Zäpfchen für Erwachsene 25 Suppositorien mit jeweils 60 mg Wirkstoff angefertigt werden können. Auch ist die Herstellung keinesfalls problematisch. Denn die Produktion erfolgt nach dem Münzel-Verfahren, das PTA und Approbierte aus der Schul- beziehungsweise Studienzeit kennen. Dieses Wissen gilt es lediglich zu entstauben.

Der Rezepturhinweis »Ibuprofen« und »Paracetamol« erwähnt sowohl die Produktion aus feinem Wirkstoffpulver als auch die Verdünnungsmethode nach Münzel. Dabei werden höher dosierte Kinder- sowie Erwachsenensuppositorien mit Hartfett gestreckt. Nachteil dieser Herstellungsmethode ist das zweimalige Ausgießen der warmen Wirkstoffschmelze. Die frohe Botschaft ist jedoch, dass sowohl Paracetamol als auch Ibuprofen thermostabil sind. Ganz wichtig: Es ist genau zu überprüfen, welcher Arzneistoff in den Suppositorien enthalten ist. Es gibt pädiatrische Ibuprofen-Zäpfchen, die nur aus Wirkstoff und Hartfett bestehen.

Beispielsweise können aus vier dieser eingesetzten Ibuprofen-Zäpfchen mit jeweils 150 mg Ibuprofen zehn Zäpfchen mit lediglich 60 mg Wirkstoff hergestellt werden. Weiter ist rasch nachgerechnet, dass viermal 150 mg Paracetamol insgesamt 600 mg Wirkstoff enthalten. Nach Münzel wird immer ein zusätzliches Zäpfchen für die Ansatzrechnung als Verlustzuschlag berücksichtigt. Heißt also konkret, dass nur neun Suppositorien mit jeweils 60 mg angefertigt werden können. Achtung: Die Dosis von 150 mg wird bei Kindern von drei bis fünf Jahren mit einem Köpergewicht von 15 bis 19 kg eingesetzt. Nutzen Sie lieber die höher dosierten Suppositorien für Erwachsene.

Doch aufgepasst – ein Zäpfchen Ibuprofen AL^® 600 Zäpfchen oder auch die der Firma Stada der gleichen Konzentration enthalten 694,71 mg Ibuprofen-Natrium-Dihydrat pro Suppositorium. Dieses Natriumsalz, das in seiner Kristallstruktur noch zwei Wassermoleküle enthält, liefert 600 mg Ibuprofen-Natrium und lediglich 542,22 mg Ibuprofen pro Zäpfchen. Sehr wichtig ist es, das bei der Ansatzrechnung der Rezeptur zu berücksichtigen. Und ebenfalls eine sehr wichtige Information ist, dass die Hersteller dieser Medikamente nur Hartfett einsetzen. Dagegen enthalten Suppositorien mit Paracetamol je nach Handelsware neben dem Hartfett noch Phospholipide aus der Sojabohne und auch noch zusätzlich hochdisperses Siliciumdioxid (Aerosil^®). Phospholipide sind amphiphil und vermitteln zwischen hydrophilen und lipophilen Stoffen. So lassen sich industriell hohe Stückzahlen herstellen. Falls vorhanden, sind diese beiden Bestandteile dann auf dem Etikett des Rezepturarzneimittels namentlich unter sonstige Bestandteile zu kennzeichnen.

Es sollen sechs Suppositorien mit 125 mg Paracetamol für einen Säugling angefertigt werden. Es wird eine Suppositorien-Gieß- und -Verpackungsform aus Kunststoff eingesetzt. Der Kalibrierwert dieser für Säuglinge und Kleinkinder geeigneten »Torpedo Form 1 g« beträgt 1,11 g bei Verwendung von Hartfett. Der Verdrängungsfaktor für Paracetamol beträgt laut Literatur f = 0,72. Die zu nutzende Formel lautet M = n (E – f A) und über die folgende Legende wird deutlich, welche Werte einzutragen sind.

Im Vergleich zum Verfahren nach Münzel ist der Rechenaufwand bei Verwendung des Verdrängungsfaktors etwas größer. Laut DAC-Anlage besitzt der Wirkstoff Paracetamol einen Verdrängungsfaktor von F = 0,72 und für Ibuprofen wird dieser Wert mit F = 0,90 angegeben. Für das Salz Ibuprofen-Natrium-Dihydrat wird der Wert 0,64 nur angenommen. Sehr hilfreich ist die DAC/NRF-Rechenhilfe »Zäpfchen und Vaginalzäpfchen«. In dieser Exceldatei sind lediglich die Anzahl der abzugebenden Zäpfchen, der Kalibrierwert der Gießform in Abhängigkeit der Grundlage sowie die Wirkstoffmasse je Zäpfchen einzutragen. Wie das Rechenbeispiel zeigt, wird bei Abgabe von sechs Suppositorien der Ansatz für acht Zäpfchen berechnet. Diese Anzahl von zwei weiteren Suppositorien für die Ansatzrechnung gilt bis zur Produktionsmenge von ≤ 20 Zäpfchen. Sollen bis zu 30 Suppositorien abgegeben werden oder sogar bis zu 40, so gilt für die Ansatzberechnung ein Überschuss von drei beziehungsweise vier Zäpfchen.

Für pädiatrische Suppositorien sollten lediglich 1-g-Gießformen zum Einsatz kommen. Viele kennen die Gießform aus Metall, die sechs oder zwölf Kanäle besitzt. Ein Einölen zum Beispiel mit Paraffin vor der Verwendung ist nicht notwendig. Das Auslösen der fertigen Suppositorien gestaltet sich schwierig, wenn Kratzspuren oder andere Deformationen erkennbar sind. Doch dann hilft ein Präparieren mit Paraffin auch nicht. Die Gieß- und Verpackungsform aus Kunststoff zum Einmalgebrauch besitzt zehn Kanäle. Es kann in beiden Fällen in einem Arbeitsschritt unter Verwendung mehrerer Gießformen ein Vielfaches davon produziert werden. Zum Schmelzen des Hartfettes sind Metallschalen oder die Zäpfchen-Gießschale mit schnabelartigem Ausguss aus Metall vorteilhaft. Denn die Wärme zum Beispiel eines Wasserbades wird rasch weitergeleitet.

Achtung: Es darf keinesfalls Spritzwasser in die Zubereitung gelangen. Dann trübt sich das geschmolzene Hartfett sofort und ist zu verwerfen. Abhilfe schafft das lückenlose Abdecken des Gefäßes mit Aluminiumfolie. Ein Vorteil der Zäpfchen-Gießflasche ist deshalb die Möglichkeit, die Auslassöffnung verschließen zu können. So kann das Hartfett keinesfalls mit Wasser in Kontakt kommen. Eine weitere Möglichkeit besteht darin, ein Becherglas mit Hartfett direkt auf einer Heizplatte langsam zu erwärmen. Aber Achtung, das Schmelzen darf dann nur langsam bei geringer Wärmezufuhr erfolgen. Unabhängig von dem gewählten Schmelzverfahren wird die Temperatur unkompliziert ohne Kontakt zum Produkt mit einem Infrarotthermometer überprüft (DAC Probe 12, Auflistung geeigneter In-Prozess-Prüfungen, sowie DAC Probe 20, Bestimmung der Temperatur mit Infrarotthermometer).

Auch ist zu entscheiden, ob das Gießverfahren oder die Spritztechnik genutzt wird. In der Tat keine leichte Aufgabe. Für die Gießtechnik eignet sich die Zäpfchen-Gießschale aus Metall, die die Wärme eines Wasserbades rasch an das Schmelzgut weiterleitet. Die visuelle Überprüfung auf Agglomerate im Kontrast zum »Silberlook« wird erleichtert. Die 30 ml beziehungsweise 100 ml fassende Zäpfchen-Gießflasche aus Plastik, auch bekannt als Enghalsflasche, ist leicht handzuhaben. Im Lieferzustand ist die Spitze des Verschlusses oben geschlossen. Durch Abschneiden mithilfe einer Schere auf beliebiger Höhe lassen sich verschiedene Öffnungsgrößen erreichen. Leider ist die LDPE-Flasche nur mäßig durchsichtig. Die visuelle Überprüfung auf Agglomerate gestaltet sich dadurch schwieriger. Denn weiße Agglomerate im Kontrast zum Hartfett sind durch die nur mäßig durchsichtige Enghalsflasche nur schwer zu erkennen.

Damit nicht genug: Da sowohl Ibuprofen als auch Paracetamol in Hartfett suspendiert vorliegen, ist regelmäßig das Sediment zu homogenisieren. Bitte nicht vergessen, vor der Homogenisierung die Zäpfchen-Gießflasche mit dem roten Schraubverschluss zu verschließen. Wird das Dispergieren vergessen, so bildet sich ein Bodensatz in der Flasche und es resultieren Unterdosierungen. Werden die Suppositorien mit der Zäpfchen-Gießschale produziert, so ist die Schmelze regelmäßig zu rühren. Ansonsten weisen diese Suppositorien aufgrund der Sedimentation Überdosierungen auf. In beiden Fällen werden die Reste nach dem Ausgießen deshalb verworfen. Bei der Spritztechnik ist die gesamte Gießflasche mit Restinhalt sachgerecht zu entsorgen Und die Reste in der Zäpfchen-Gießschale werden mit einem Papiertuch aufgenommen. Denn die Schwerkraft sorgt in diesem Fall für eine Überdosierung. In beiden Fällen sind die wirkstoffhaltigen Reste auf einem Papiertuch auszugießen und sachgerecht zum Beispiel im Arzneimittelmüll zu entsorgen. Dies gilt ebenfalls für die Enghalsflasche als Einmalprodukt.

In beiden Fällen ist die warme Schmelze mit dem Wirkstoff mit einem konvexen Überstand auszugießen. Denn beim Abkühlen auf Raumtemperatur erfolgt eine Volumenkontraktion. Und stets gilt, die wirkstoffhaltige Schmelze zwischendurch immer wieder aufzuwärmen, damit die gleichmäßige Wirkstoffverteilung sowie das Befüllen aufgrund der Gießfähigkeit gewährleistet sind. Will heißen, dass ständig nach dem sogenannten Cremeschmelzverfahren gearbeitet wird. Dazu darf das wirkstoffhaltige Hartfett nicht zu dünn-, aber auch nicht zu dickflüssig sein. Die Nutzung eines kontaktlosen Infrarot-Thermometers nach DAC beim Ausgießen ist von Vorteil.

Bei der Metallform ist ein Spatelmesser zum Beispiel mit einem Fön zu erwärmen. Falls warmes Wasser zur Wärmeübertragung eingesetzt wird, ist dies vor dem Gebrauch mit einem Papiertuch zu entfernen. Bei Gieß- und Verpackungsfolie aus Kunststoff zum Einmalgebrauch werden mit der Klemm- und Gießleiste die überschüssigen Hartfettmassen entfernt. Bitte einfach diese Leiste aus Metall über die Einwegformen ziehen. Seitliche Reste, die sich noch auf den Rändern der Plastikgießform befinden, anschließend mit einem erwärmten Spatelmesser entfernen. Vergessen darf man überdies nicht, die Zäpfchenform mit dem beiliegenden Plastikstreifen zu versiegeln. Auch bei Nutzung dieser Gieß- und Verpackungsfolie aus Kunststoff zum Einmalgebrauch sind Freigabeprüfungen durchzuführen. Dazu wird mithilfe einer hellen Lampe der Füllstand jedes Suppositoriums überprüft.

Weiter ist sowohl die Masse-Richtigkeit als auch Masse-Einheitlichkeit zu prüfen. Deshalb ist es wichtig, vor der Herstellung die Tara der Folienstreifen zu ermitteln und zu dokumentieren. Mithilfe der DAC/NRF-Rechenhilfe als Exceldatei ist dies rasch sowohl für die Metallformen als auch für die Einwegformen erledigt. Die rot hinterlegten Reiter zeigen Beispiele zur Ansatzberechnung und Prüfung. Wichtig dabei ist auch, dass dort die Kalibrierwerte E für die Einwegformen zu finden sind. Gut, dass auch die Berechnung für den Kalibrierwert E der Metallformen gemäß DAC Anlage F hier hinterlegt ist. So erübrigen sich der Taschenrechner und ein Blatt Papier. Werden die Zäpfchen mit einer klassischen Metallform produziert, so sind sie einzeln in Aluminiumfolie zu wickeln. So gut verpackt können sie in einem Weithalsglas mit kindersicherem Schraubverschluss abgegeben werden.

Ibuprofen-Suspension 20 mg/ml und 40 mg/ml als auch Paracetamol 40 mg/ml sind sowohl mithilfe der Rezeptursubstanz als auch unter Nutzung von Fertigarzneimitteln herzustellen. Steht sehr feiner oder mikrokristalliner Wirkstoff zur Verfügung, sollte dies vorgezogen werden. Denn das Mörsern von Fertigarzneien mit Ibuprofen als auch Paracetamol ist aufwendig und das Rezepturarzneimittel enthält mehr Begleitstoffe aus den Tabletten. Nur ein Mörser mit rauer Struktur ist in der Lage, Tabletten und auch Filmtabletten zu einem feinen Pulver zu vermahlen. Um beispielsweise eine Paracetamol-Suspension herzustellen, werden 4,0 g Paracetamol oder acht Stück Paracetamol-Tabletten 500 mg eingesetzt.

Paracetamol ist gefahrstoffrechtlich kein Problem. Ibuprofen verursacht jedoch schwere Augenreizungen und kann die Atemwege reizen. Es gilt, das Gefahrstoffrecht zu beachten. Das bedeutet konkret, dass neben Handschuhen eine Schutzbrille sowie eine FFP2-Maske zu nutzen sind. Nun wird auch klar, warum Ibuprofen- Tabletten einen Filmüberzug besitzen. Es stellt sich die wichtige Frage: Lässt sich dieser Polymerüberzug mit dem Mörser zerkleinern? Ja, die überzogenen Tabletten lassen sich gut zu einem feinen Pulver verarbeiten. Dazu ist die doppelte Menge an Filmtabletten auf der Analysenwaage zu wiegen und erst dann erfolgt das Vermahlen in der rauen Reibschale. Warum ist dies notwendig? Die Fertigarzneimittel dürfen laut aktueller Gesetzeslage um 10 Prozent vom deklarierten Wirkstoffgehalt abweichen. Ohne Überschuss kann es dann passieren, dass zufällig nur Medikamente mit zu niedrigem Wirkstoffgehalt zum feinem Wirkstoffpulver weiterverarbeitet werden. Dann drohen Unterdosierungen der Rezepturarzneimittel.

Früher gab es die Empfehlung, sowohl bei Wirkstoffpulver als auch bei Wirkstoff aus gemahlenen Tabletten mit etwas Suspensionsgrundlage anzuteigen. Das gilt als obsolet. Es wird wie bei Herstellung das benötigte Aliquot abgewogen und mit der gleichen Menge Grundlage gut benetzt. So entsteht ein Rezepturkonzentrat. Die restliche Menge an Suspensionsgrundlage wird dann in einem Schritt ergänzt. Die Grundlage für Suspension zum Einnehmen DAC ist momentan defekt. Eine Eigenherstellung ist kein Problem. Doch die laut NRF Vorschrift S 52 einzusetzende Hydroxyethylcellulose 10.000 ist defekt. Das bedeutet, dass andere Cellulosen eingesetzt werden.

Das NRF empfiehlt die Verwendung von Medikamenten nur, wenn die Rezeptursubstanz nicht ausreichend schnell zur Verfügung steht. Dies ist momentan der Fall. Also sind Tabletten mit Paracetamol 500 mg Tabletten oder Ibuprofen 400 mg Filmtabletten zu strecken. Doch welches Füllmittel ist geeignet? Viele Ibuprofen-Filmtabletten enthalten hochdisperses Siliciumdioxid, mikrokristalline Cellulose, vorverkleisterte Maisstärke, Carboxymethylstärke des Natrium-Typs A und Talkum. Die Zusammensetzung der Füllmittel der Paracetamol-Tabletten dagegen listet folgende Inhaltsstoffe nach abnehmenden Mengen auf: Povidon, Crosscarmellose Natrium, Maisstärke, Mikrokristalline Cellulose sowie Magnesiumstearat.

Maisstärke, mikrokristalline Cellulose sowie Aerosil^® sind in beiden Produkten enthalten. Interessant ist, dass diese drei Inhaltsstoffe in der Literatur als Füllmittel genannt werden. Die wasserunlösliche Maisstärke ist bei Zusatz von Fließregulierungsmittel geeignet. Doch leider ist dieses Naturprodukt mikrobiell nicht Mittel der Wahl. Die ebenfalls in Wasser nicht lösliche mikrokristalline Cellulose ist chemisch inert. Die Korngröße beträgt 100 µm und es fließt sehr gut bei Zusatz von 1 Prozent hochdispersem Siliciumdioxid. Doch gibt es Bedenken bei Anwendung bei Kindern unter zwei Jahren. Dieser in Wasser nicht lösliche Füllstoff wird von der zarten Schleimhaut der Allerkleinsten aufgenommen. Der Vorgang ist bekannt als Phagozytose. Da die Fasern sich nicht auflösen, können theoretisch Probleme daraus entstehen. Weiter überdeckt die Cellulose nicht den bittereren Geschmack des Wirkstoffes und die Compliance leidet.

Dagegen ist Mannitol 35^® wasserlöslich und schmeckt süßlich. Die Zahl 35 steht für die Korngröße. Diese ergibt sich historisch aus der mittleren Korngröße, bestimmt mittels Luftstrahlsiebung.  Werden Werte mithilfe der Laser-Diffraktion bestimmt, beträgt der Wert 50 µm. Das standardisierte Füllmittel (NRF S. 38.) enthält neben 5 Prozent Aerosil^® als Trocken- und Fließregulierungsmittel mit Mannitol 35® eine mikrofein gepulverte Substanz, die jedoch wasserlöslich ist. Da es süßlich schmeckt und einen leicht kühlenden Effekt erzeugt, wird es in der Pädiatrie vorgezogen. Keinesfalls darf jedoch der laxierende Effekt gerade bei Säuglingen und Kleinkindern außer Acht gelassen werden. Wird der Inhalt der Steckkapsel in eine Oralspritze überführt und mit 5,5 ml Wasser in Lösung gebracht, entsteht eine leicht kühlende sowie süß schmeckende Zubereitung. Die Akzeptanz auch bei kleinen Patienten ist sehr gut.