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Höchst anspruchsvoll

Rezepturen mit Nystatin

Das Polyen-Antiinfektivum Nystatin ist ein Klassiker der Apothekenrezeptur und wird seit Jahrzehnten in Suspensionen für die Mundschleimhaut oder als Creme dermal appliziert. Sei es, weil die gewünschte niedrige Konzentration nicht als Fertigware vorhanden oder die Abwesenheit bestimmter Bestandteile für den Patienten erforderlich ist. Doch nicht wenige Rezeptare haben Schwierigkeiten mit dem Wirkstoff.
Ingrid Ewering
03.12.2021  08:30 Uhr

Das bestätigte sich im Jahr 2019 auch mit dem ZL-Ringversuch »Hydrophile Nystatin-Creme 70.000 I.E./g (NRF 11.105.)«. Denn der Wirkstoff wird nicht in Gramm, sondern in internationalen Einheiten verordnet. Das Zentrallabor (ZL) veröffentlichte vorab Informationen, in denen die Berechnung der benötigten Wirkstoffmenge detailliert dargestellt wurde. Denn die tatsächliche Aktivität des Wirkstoffes ergibt sich aus der Aktivität bezogen auf die getrocknete Substanz und dem Trocknungsverlust. Was beutet dies nun genau?

Bei dermaler Anwendung darf der Gehalt laut Analysenzertifikat nicht unter 4400 I. E. angegeben sein. Dies ist laut Zertifikat in der Regel gewährleistet. In der Apothekenrezeptur ist der Wirkstoff jedoch auf einer Analysenwaage in Gramm einzuwiegen. Die tatsächlich vorliegende Aktivität der Nystatin-Charge sowie deren Gehalt an unwirksamem Oberflächenwasser (Trocknungsverlust) dient zur Berechnung der notwendigen Wirkstoffmasse.

Die auf dem Analysenzertifikat mit 5906 I. E./mg angegebene Aktivität ist bei Vorliegen eines Trocknungsverlusts von 2,5 Prozent nicht 100 Prozent, sondern lediglich 97,5 Prozent. Da die Substanz nicht getrocknet wird, erniedrigt sich die biologische Aktivität entsprechend auf 5906 I. E x 0,975 = 5758 I. E/mg. Der Mediziner verordnet 50 g Creme mit einer Aktivität von 3,5 Millionen I. E. Per Dreisatz ergibt eine Einwaage von 0,6078 g dieser Nystatincharge, um 3,5 Mill. I. E. zu erhalten.

Kontrovers wird immer wieder die Lagerung des oxidationsempfindlichen, gelben Wirkstoffes in der Apothekenrezeptur diskutiert. Laut Arzneibuch muss Nystatin »dicht verschlossen« und »vor Licht geschützt« aufbewahrt werden. Ältere Vorschriften forderten die Lagerung bei unter 8 °C. Dieser Hinweis ist jedoch mit dem Nachtrag Ph.Eur. 5.4. weggefallen. Die Lagerungshinweise der Rohstoffanbieter unterscheiden sich jedoch weiterhin.

Klein und verkuschelt

Wie alle anderen Hautantibiotika auch, wirkt das Polyenantibiotikum Nystatin nur in mikronisierter Form. Laut Alternative Identifizierung nach DAC ist dann die Teilchengröße mikroskopisch zu überprüfen und kein Partikel darf größer sein als 90 µm (DAC-Probe 22). Diese Untersuchung als auch das Analysenzertifikat zeigen zum Beispiel, dass kein Teilchen größer als 45 µm ist. Derart winzige Partikel kuscheln jedoch gerne, denn durch die Agglomeration erniedrigt sich deren Gesamtoberflächenenergie. Umso wichtiger ist das sorgfältige Anreiben. Bei der standardisierten Nystatin-Rezeptur NRF 11.105. wurde bis 2019 mit einem Zehntel der anionischen hydrophilen Creme DAB angerieben. Eventuell gelbe Pulvernester sind zwar in der weißen Creme deutlich sichtbar; können aber nicht gezielt zerstört werden.

Das zeigte der ZL-Ringversuch im Jahr 2019 eindeutig. Und die NRF-Vorschrift 11.105.wurde daraufhin aktualisiert. Nun ist das Anreiben des mikrofeinen Gelbstoffs mit der doppelten Menge an Glycerol 85 Prozent vorgeschrieben. Oder anders formuliert: Ein Teil Wirkstoff wird mit zwei Teilen Flüssigkeit sorgfältig benetzt und unter mehrmaligem Abschaben sorgfältig verrieben. Aber aufgepasst: Wird weniger Glycerol eingesetzt, funktioniert die Benetzung der mikrofeinen Partikel mit ihrer großen Gesamtoberfläche nicht. Ein weiterer Vorteil dieses Vorgehens: Beim Hochschieben des flüssigen Rezepturkonzentrates können im Kontrast zur Metall- oder Melaminschale gelbe bis leicht bräunliche Klümpchen gut erkannt und dann gezielt zerstört werden. Dabei bitte mehrmals sorgfältig die Mischschale abschaben. Und ganz wichtig: den Kopf des Pistills nicht vergessen!

Im mittleren Fach

Im zweiten Herstellungsschritt ist dann die doppelte Menge an »Anionische hydrophile Creme DAB« hinzuzufügen. Sorgfältiges Verrühren unter mehrmaligem Abschaben gewährleistet die Abwesenheit von gelben bis bräunlichen Agglomeraten. So entsteht ein halbfestes Rezepturkonzentrat, und im dritten Produktionsschritt ist lediglich mit Creme bis zum Endgewicht zu ergänzen. Sollte die restliche Grundlage in mehreren Portionen zugegeben werden, bläht sie sich auf. Nicht nur das Umfüllen in die 50-g-Spenderdose oder Aluminiumtube ist dann kaum möglich, sondern es steigt auch die Gefahr des Eintrags von Keimen, Pilzen und Co. Die Konservierung könnte sich verbrauchen, und die im NRF benannte Verwendbarkeitsfrist ist dann nicht zu gewährleisten. Wichtig ist auch die Kältestabilität des Arzneistoffs. Deshalb gilt für die hydrophile Nystatin Creme 70 000 I. E./g (NRF 11.105.) die dreimonatige Aufbrauchfrist bei Lagerung bei ≤ 8 °C. Neben der individuellen Gebrauchsanweisung wie zum Beispiel »2- bis 3-mal täglich dünn auf die erkrankten Hautstellen auftragen« darf deshalb der Hinweis »im Kühlschrank bei 2 bis 8 °C aufbewahren« nicht auf dem Etikett fehlen. Doch besprechen Sie dies bitte zusätzlich bei der Abgabe des Rezepturarzneimittels.

Erfahrungsgemäß lagern Anwender oder die Eltern das Medikament für ihre Kinder in der Kühlschranktür, und häufig herrschen dort höhere Temperaturen. Ideal ist die Lagerung im mittleren Bereich des Kühlschrankes, das Gemüsefach ist tabu. Empfehlen Sie den Einsatz eines Thermometers auch für den Privathaushalt. Zu guter Letzt: Vergessen Sie bitte nicht den Hinweis, dass die Nystatin-Creme nach Abklingen der Symptome noch acht bis zehn Tage weiterhin aufgetragen werden muss! Falls Sie eine Grundlage einsetzen, die abweichend von der DAB-Monographie Sorbinsäure und Kaliumsorbat enthält, so ist auf dem Etikett die Grundlage als »Anionische hydrophile Creme nach DAB« zu deklarieren

Verordnete Kombis

Nicht selten greift der Mediziner auf Kombinationsrezepturen zurück. Die Vielgestaltigkeit der Hauterkrankung erfordert zum Teil den Einsatz von mehren Wirkstoffen. Derartige Kombinationen existieren aus Haltbarkeitsgründen nicht auf dem Fertigarzneimittelmarkt. Diese Therapielücke schließt eine Individualrezeptur, die dann wie ein Maßanzug passt. In Unkenntnis des Vorhandenseins des mikrofeinen Prednicarbats wird zum Beispiel folgende Rezeptur verordnet:

Das Markenprodukt Dermatop® 2,5 mg/g ist ein zugelassenes Arzneimittel und deshalb ohne Eingangskontrolle sowie Identitätsprüfung für die Produktion von Rezepturen einsetzbar. Die Rezeptur enthält 0,25 Prozent Prednicarbat. Für Säuglinge von sechs bis zwölf Monaten sollte jedoch die Konzentration nicht höher gewählt werden als 0,125 Prozent. Außerdem enthält das Fertigarzneimittel mit Benzylalkohol ein für Kinder problematisches Konservierungsmittel. Eine Resorption dieses Stoffes in die Blutbahn ist nicht auszuschließen, eventuell drohen systemische Intoxikationen. Deshalb ist folgende Rezeptur dem Arzt als sinnvolle sowie auch kostengünstigere Alternative vorzuschlagen:

Das getrennte Anreiben der beiden mikronisierten Arzneistoffe bestimmt aufgrund der unterschiedlichen Korngröße die Qualität. Prednicarbat in der Größenordnung von 5 µm zusammen mit dem Nystatin mit einer Korngröße von 45 µm anzureiben, ist wie große und kleine Murmeln mischen zu wollen. Deshalb bitte den jeweiligen Wirkstoff einzeln mit Glycerol anreiben und mit etwas Creme zu einem halbfesten Rezepturkonzentrat weiterverarbeiten. Anschließend beides vereinigen und mit der verordneten Creme wird in zwei Schritten bis zum geforderten Endgewicht ergänzen. Die Lagerung sollte in Anlehnung an die Nystatin-Creme NRF 11.105. im Kühlschrank erfolgen und die Anwendung aufgrund des Glucocorticoids auf vier bis maximal sechs Wochen begrenzt werden.

Für den Mund

Im NRF sind zwei flüssige Nystatin-Zubereitungen monogaphiert. Die klassische Nystatin-Suspension 50 000 I. E./g (NRF 21.3.) dient der Behandlung von Mykosen im Mund und ist bei Kühlschranklagerung  ≤ 8 C für drei Monate verwendbar. Ihr Vorteil: Sie enthält kein klassisches Konservierungsmittel. Denn Glycerol 85 Prozent ist in solch hoher Konzentration enthalten, dass die Suspension mikrobiell stabil ist. Auch ist es ein gutes Benetzungsmittel, sodass das Anreiben kein Problem darstellt. Es gilt, auf einen Teil Wirkstoff drei Teile Glycerol 85 Prozent einzusetzen. Ist die Suspension frei von Klumpen, so wird das restliche Glycerol 85 Prozent ergänzt.

Die osmotische Aktivität der Zubereitung hat aber auch einen Nachteil: Die Zubereitung darf niemals geschluckt werden. Als Packmittel ist ein Senkrechttropfer für mittelviskose Flüssigkeiten der Braunglasflasche mit Gießring vorzuziehen. Denn damit lässt sich die Applikation mit einem Wattestäbchen hygienischer durchführen, weil es nicht in die Zubereitung taucht. Aus demselben Grund verwendet man für jede Applikation ein neues Stäbchen. Alternativ kann die isotonische Nystatin-Suspension 100 000 I. E. / ml / 5000 00 I. E./ ml ohne Konservierung zum Einsatz kommen (NRF 21.4.). Gerade bei Frühgeborenen ist diese mit Hydroxyethylcellulose 250 verdickte Rezeptur vorzuziehen. Nystatin und der Gelbildner werden zunächst trocken gemischt und anschließend mit Glycerol zu einer Paste verarbeitet. Bei der höheren Nystatin-Konzentration reicht die Menge zur Benetzung nicht. Dann wird einfach gereinigtes Wasser ergänzt, bis eine gleichmäßige Paste entsteht. Mit Hilfe einer Kolbenpipette wird dreimal täglich die Suspension verabreicht. Die Menge an Milliliter legt der Arzt fest. Und auch bei dieser Rezeptur nicht vergessen: vor Gebrauch schütteln und im Kühlschrank aufbewahren.

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