PTA-Forum online
Plausibilitätsprüfung

Stabilität: Einfluss des pH-Werts

Die Bewertung der Stabilität und die Entwicklung einer Herstellungsmethode werden komplexer je mehr Wirkstoffe eine Zubereitung enthält. Deren optimale pH-Bereiche können beispielsweise voneinander abweichen.  PTA Gabi Galenik ahnt gleich, dass die Plausibilitätsprüfung etwas aufwändiger wird, als sie das Rezept mit einer Rezeptur über Triamcinolonacetonid, Clotrimazol, Harnstoff und Wasserhaltige Wollwachsalkoholsalbe von einer Kundin überreicht bekommt.
Andreas Melhorn
14.02.2019
Datenschutz

Triamcinolonacetonid ist ein Gluco­corticoid mittlerer Wirkstärke (Wirkstärkeklasse II). Gabi hatte schon viele Rezepte mit Triamcinolon-haltigen Zubereitungen von der nahegelegenen Hautarztpraxis in der Hand. Das Triamcinolonacetonid ist lipophiler als Triamcinolon und zehnfach wirksamer bei Anwendung auf der Haut. Das Stabilitätsmaximum liegt bei circa pH 4. Laut Rezepturhinweis »Triamcinolonacetonid« auf der Webseite des DAC/NRF ist der Wirkstoff aber in vielen Fällen auch bei einem pH-Wert von sechs bis neun ausreichend stabil für eine Verarbeitung. Wie alle Glucocorticoide wird Triamcinolonacetonid meist nur kurzfristig eingesetzt. Wenn sich also während der Plausibilitätsprüfung herausstellen sollte, dass die Stabilität der Creme nur gering ist, könnte vermutlich die Aufbrauchfrist niedrig angesetzt werden, ohne die Therapie zu gefährden. Das muss die PTA natürlich im Einzelfall prüfen und unter Umständen mit dem Arzt klären. Gabi will es für ihre weiteren Nachforschungen im Hinterkopf behalten.

Das Antimykotikum Clotrimazol ist im sauren Milieu größtenteils instabil. Der Rezepturhinweis beschreibt eine auf einen pH-Wert von circa 4 gepufferte Clotrimazolcreme mit einer Aufbrauchfrist von nur drei Monaten. Bei pH-Werten über sechs liegt der Wirkstoff wenig gelöst vor und ist deshalb stabiler. Eine Kombination mit Triamcinolonacetonid ist also möglich, weil das Corticoid bei pH 6 bis 9 in der vorliegenden Konzentration ausreichend stabil sein sollte. Gabi hat die beiden Wirkstoffe in der Vergangenheit ­bereits mehrfach gemeinsam ver­arbeitet.

Als natürlicher Feuchthaltefaktor kommt Harnstoff häufig bei trockenen Hautzuständen zum Einsatz. In höheren Konzentrationen wirkt er keratolytisch. Harnstoff hydrolysiert während der Lagerung, wodurch sich der pH-Wert der Zubereitung nach und nach erhöht. In nicht gepufferten Zubereitungen können pH-Werte von über neun erreicht werden. Da das Triam­cinolonacetonid in der herzustellenden Zubereitung auch bei höheren pH-Werten ausreichend stabil sein dürfte, stellt der Harnstoff zumindest für einen kurzen Zeitraum kein Problem dar. Allerdings ist Harnstoff hitzelabil, was bei der Herstellung der Creme berücksichtigt werden muss.

Eigenschaften der Kombination

Wie immer gibt Gabi einmal alle Stoffe in das Suchfeld der Webseite des DAC/NRF ein, um zu sehen, ob die Kombination bereits bewertet wurde. Sie wird fündig. Im Rezepturenfinder ist eine Creme mit den gleichen Inhaltsstoffen gelistet. Nur Harnstoff liegt dort in geringerer Konzentration vor.

Der Kommentar ist sehr ausführlich. Wie vermutet, können Clotrimazol und Triamcinolonacetonid gemeinsam verarbeitet werden, weil das Corticoid in leicht basischem Milieu ausreichend stabil ist. Bei der Kombination von Harnstoff und anderen Glucocorticoiden würde man normalerweise einen Puffer zusetzen, was hier jedoch die Stabilität von Clotrimazol negativ beeinflussen würde. Da Wollwachsalkoholcreme DAB (früher Wasserhaltige Wollwachsalkoholsalbe) nicht konserviert ist und eine Aufbrauchfrist von vier Wochen hat, ist ein Puffer aber auch gar nicht notwendig. Innerhalb dieser recht kurzen Zeitspanne ist die Stabilität aller drei Stoffe gewährleistet. Der Kommentar führt außerdem aus, dass eine Kombination von Triamcinolonacetonid mit Clotrimazol nur bei entzündlichen und erosiven Mykosen zur Initialbehandlung vertretbar ist. Die Anwendungsdauer dürfte die vier Wochen Laufzeit also nicht übersteigen. Gegebenenfalls kann der Arzt später mit einer Harnstoff-Clotrimazol-­Creme weiterbehandeln.

Ohne Wärme herstellen

Der Kommentar zur Creme gibt einen Hinweis für die Herstellung. Um die physikalische Stabilität zu erhöhen, wird vorgeschlagen, keine fertige Wollwachsalkoholcreme DAB zu verwenden, sondern eine Harnstofflösung (in diesem Fall 10 g Harnstoff in 40 g Gereinigtem Wasser) in Wollwachsalkoholsalbe einzuarbeiten. Gabi erinnert sich, dass die Creme dafür eigentlich erhitzt werden muss. Harnstoff ist ­allerdings hitzelabil.

Die PTA forscht also weiter. Sie gibt versuchsweise »Harnstoff« und »Wollwachs« in das Suchfeld der Seite ein. Über den Rezepturenfinder wird sie auf »Harnstoff-Wollwachsalkoholcreme 5 % / 10 % (NRF. 11.74.)« verwiesen. Sie schlägt dort nach, um herauszufinden, wie diese Creme hergestellt werden soll. Die standardisierte Creme enthält Lactatpuffer und wird mit Kaliumsorbat konserviert. Beides ist sinnvoll, um die Stabilität zu erhöhen. Das Konservierungsmittel ist nur im sauren Milieu wirksam, weshalb der Puffer hier notwendig ist. In der Dreierkombination, die Gabi herstellen soll, kann auf die Konservierung und den Puffer hingegen verzichtet werden, wenn, wie vermutet, die Anwendungsdauer unter vier Wochen liegt. Die Haltbarkeit wird entsprechend niedrig angesetzt, und der Puffer wäre ohnehin schlecht für die Stabilität des Clotrimazols.

Abschließende Beurteilung

Die Herstellung erfolgt ohne Wärme. Die Wollwachsalkoholsalbe wird kräftig gerührt und die wässrige Harnstoff-Lösung in Teilen eingearbeitet. Durch Verdunstung verlorenes Wasser wird am Ende ergänzt. Der Verzicht auf Wärme widerspricht zwar der üblichen Herstellung, ist hier aber offenbar kein Problem. Gabi bespricht sich mit dem dienst­habenden Apotheker. Beide sind der Meinung, dass eine Aufbrauchfrist von vier Wochen in diesem Fall keine Probleme bereitet. Die Stabilität der Zubereitung reicht also aus. Eine Rücksprache mit dem Arzt halten sie für unnötig. Gabi notiert aber bei der Verordnung, dass die Patientin gefragt wird, wie lange sie die Creme anwenden soll. Sollte dieser Zeitraum über vier Wochen liegen, würden sie doch noch mit dem Arzt sprechen. Man müsste die Creme in diesem Fall konservieren. Kaliumsorbat/Sorbinsäure mit Lactat­-Puffer wie in NRF 11.74. angegeben, ­ließe sich bei einer Aufbrauchfrist von drei Monaten unter Umständen ver­treten. Der Apotheker schlägt vor, sich diese Überlegung gegebenenfalls durch die Informationsstelle des DAC/NRF bestätigen zu lassen.

Die Kundin holt die Creme am nächsten Tag ab. Sie bestätigt die vermutete Behandlungsdauer, sodass die Creme ohne weitere Rücksprachen abgegeben werden kann.

Mehr von Avoxa