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Rezepturen

Triamcinolonacetonid häufig kombiniert

Sind die beiden basenaktiven Wirkstoffe Clotrimazol beziehungsweise Erythromycin kombinierbar mit dem antientzündlichen Glucocorticoid Triamcinolonacetonid? Und was ist alles zu klären, bevor man mit der Herstellung einer entsprechenden Rezeptur beginnen kann?
Ingrid Ewering
02.08.2021  16:00 Uhr

Der Einsatz des Antimykotikums Clotrimazol in Kombination mit einem mittelstarkem Glucocorticoid wie Triamcinoloacetonid ist therapeutisch bei stark entzündeten und erosiven Mykosen vertretbar. Die Anwendung sollte jedoch auf vier Wochen begrenzt sein. Erythromycin hingegen ist bekannt als Medikament gegen Akne, wird aber auch versuchsweise als Antibiotikum zusammen mit dem genannten Glucocorticoid bei superinfiziertem Ekzem rezeptiert.

Die gute Stabilität des Triamcinolonacetonids ist erklärbar anhand der chemischen Struktur. Es zählt nicht zu den klassischen Estern wie Hydrocortisonacetat, Betamethasonvalerat oder Mometasonfuorat, sondern ist ein Ketal. Kurz gesagt handelt es sich dabei um einen »Doppelester«, der wie eine Klammer fungiert und weder im sauren noch im alkalischen Milieu spaltbar ist. Die Base Triamcinolon dagegen ist aufgrund der freien OH-Gruppen so hydrophil, dass sie kutan keinen Therapieeffekt entfaltet, aber als Tablette appliziert erzeugt sie die typischen systemischen Effekte von Glucocorticoiden.

Ein Blick in die Tabellen der Rezeptur bestätigt, dass Triamcinonacetonid sowohl säure- als auch basenstabil ist. Der rezeptierbare pH-Bereich wird dort mit zwei bis neun angegeben. Es handelt sich also um einen Wirkstoff, der problemlos mit den beiden basischen Wirkstoffen Erythromycin oder Clotrimazol kombinierbar ist.

Wirkstoff chemische Verbindungsklasse rezeptierbarer pH-Bereich
Triamcinolonacetonid Neutral Ketal des Triamcinolons 2 bis 9
Clotrimazol Base 3,5 bis 10
Erythromycin Base 7 bis 10 (Suspension) bzw. 8 bis 9 (Lösung)
Tabelle 1: Eigenschaften der genannten Wirkstoffe

Gut zu wissen: Bei Erythromycin ist eine standardisierte Rezeptur wie zum Beispiel die NRF 11.77. einzusetzen. Denn diese Zubereitung besitzt einen pH-Wert von 8,5. Sie darf allerdings nur zwei Monate im Kühlschrank bei ≤ 8 °C gelagert werden.

UEA – was ist gemeint?

Die Verordnung (siehe Rezept unten) ist uneindeutig. Denn unter dem lateinischem Begriff Unguentum emulsificans aquosum sind zwei Grundlagen zu finden, die sich in der Zusammensetzung stark unterscheiden. Es handelt sich einmal um die Unguentum emulsificans aquosum SR, deren Zusammensetzung nach der Wiedervereinigung im DAC nachzulesen ist. Denn die zu DDR-Zeiten genutzten Standardrezepturen für den Arzt und Apotheker (abgekürzt SR) werden nicht mehr aktualisiert. Die DAC-Creme kommt ohne Erdölprodukte aus, die cancerogene Eigenschaften haben können. 

Fakt ist jedoch, dass für arzneilich angewendete Vaseline und Paraffine in der Ph.Eur.- Monographie so strenge Grenzwerte formuliert sind, dass nach dem aktuellem Wissensstand von keiner Gefährdung auszugehen ist. Dies gilt für die zweite Cremevariante, die im DAB monographiert ist. Sie enthält Vaseline und dickflüssiges Paraffin als rückfettende Bestandteile.

Beide Cremes zählen zu den anionischen Grundlagen (Tabelle 2). Kennzeichnen Sie die Standgefäße entsprechend mit einem Minuszeichen [-]. Der Emulgierende Cetylstearylalkohol ist ein anionenaktives Emulgatorgemisch, bestehend aus Cetylstearylsulfat-Natrium und Cetylstearylakohol. Und das Natriumsalz tritt in Wechselwirkung mit kationenaktiven Wirkstoffen, die gelöst vorliegen.

Auf den ersten Blick ist kein Arzneistoff mit positiver Ladung auszumachen. Doch Clotrimazol als Base tritt in Wechselwirkung mit dem sauren Konservierungsmittel der hydrophilen Cremes. Dabei ist es unerheblich, ab das Pärchen Kaliumsorbat mit Citronensäure eingesetzt wird oder direkt die Sorbinsäure. Denn die stärkere Citronensäure treibt aus dem Kaliumsalz die Sorbinsäure, die dann die Wasserphase vor mikrobiellen Befall schützt. Erinnern Sie sich noch an den Merksatz aus der Universität oder der PTA Schule? Die stärkere Säure verdrängt aus ihrem Salz die schwächere. Und genau das passiert bei der anionischen hydrophilen Creme SR/DAC. Die Sorbinsäure wird jedoch nicht namentlich als Zutat der Creme aufgeführt, da lediglich die abgewogenen Bestandteile zu deklarieren sind.

Und die Sorbinsäure protoniert Clotrimazol, das dann positiv geladen ist. Will heißen, dass eine klassische Kation-Anion-Reaktion erfolgt. Die Creme bricht, da die negativ geladenen Emulgatoren ausfallen. Aber Achtung! Es handelt sich zum Teil um eine larvierte Wechselwirkung, die erst nach einer gewissen Latenzzeit eintritt. Wird die Creme jedoch mit einem elektrischem Rührsystem wie Topitec® oder Unguator® hergestellt, so bricht sie aufgrund größerer Scherkräfte schneller!

Gelöst wird das galenische Problem durch Austausch der anionischen Cremes durch ein ungeladenes Dermatikum wie zum Beispiel die Nichtionische hydrophile Creme DAB (Unguentum emulsificans nonionoicum aquosum) oder die Nichtionische hydrophile Creme SR DAC (Unguentum emulsificans nonionoicum aquosum N SR).

Konservierungsmittel sind sehr niedrig dosiert

Im Jahr 2015 hat das Zentrallabor in Eschborn die Stabilität des basischen Wirkstoffes Clotrimazol in sauren Cremes untersucht.

Das mikrofein gepulverte Antimykotikum wurde in der Konzentration von 1 Prozent sowohl in Nicht-ionischer hydrophiler Creme DAB als auch der SR/DAC Variante eingearbeitet. Die Untersuchungen zeigten, dass Clotrimazol sogar für drei Monate haltbar ist. Denn keine Probe sackte mit dem Gehalt an Clotrimazol unter 90 % Prozent, so wie es das Arzneibuch vorgibt.

Auf Nachfrage bestätigte das ZL, dass die Abnahme des Konservierungsmittels leider nicht untersucht wurde. Das ist sehr bedauerlich, denn die Sorbinsäure ist zumindest theoretisch zügiger verbraucht als der basische Wirkstoff. Dazu ist lediglich der Konzentrationsunterschied zu betrachten: 1 Prozent Clotrimazol zu 0,1 Prozent Sorbinsäure. Es ist deshalb die Aufbrauchfrist auf zum Beispiel zwei Wochen zu begrenzen.

Eleganter ist jedoch die Verwendung einer hydrophilen Creme, die mit Propylenglykol vor mikrobiellem Befall geschützt ist. Da ist die sehr bekannte Basiscreme DAC zu nennen, die mit 40 Teilen Wasser sowie zehn Teilen Propylenglykol entsprechend verdünnt werden kann. Diese Variante kann neuerdings auch als Fertigware beim Großhandel direkt bezogen werden. Beachten Sie jedoch, dass dann eine Eingangskontrolle dazugehört. Mit der Aktualisierung des DAC 2020-2 ist eine entsprechende DAC-Monographie (B-021-1 Verdünnte Basiscreme DAC) veröffentlicht, die die Eigenschaften und die Prüfungen auf Identität auflistet. Neben der Dünnschichtchromatographie (DAC Probe 11) ist eine Farbreaktion mit Methylenblau vorgeschrieben. Als dritte Prüfung kann wahlweise unter Kühlung mit Eiswasser mit Ninhydrin und Natriumsulfit getestet werden oder die Creme wird weiter mit Wasser bis zum Fließpunkt verdünnt. Als Vergleichsversuch ist genauso mit der unverdünnten Basiscreme DAC zu verfahren. So werden eventuelle Verwechslungen aufgedeckt.

Unguentum emulsificans aquosum DAB [-] anionische hydrophile Creme DAB Unguentum emulsificans aquosum SR / DAC [-] anionische hydrophile Creme SR/DAC (NRF S. 27) Unguentum emulsificans aquosum cum proylenglucolum [-] anionische hydrophile Creme mit Propylenglykol nach DAB
Emulgierender Cetylstearylalkohol (Typ A) 9,00 g 21,00 g 8,25 g
Dickflüssiges Paraffin 10,50 g 9,625 g
2-Ethylhexyllaurat 10,00 g
Glycerol 85 % 5,00 g
Weiße Vaseline 10,50 g 9,625 g
Sorbinsäure 0,10 g
Kaliumsorbat/wasserfreie Citronensäure 0,14 g/0,07 g
Propylenglykol 14,50 g
Gereinigtes Wasser 69,90 g 63,79 g 58,00 g
Tabelle 2: Zusammensetzung der anionischen hydrophilen Cremes

Die elegantere Alternative

Die Anionische hydrophile Creme mit Propylenglykol nach DAB kann problemlos bei den genannten Rezepturproblemen eingesetzt werden. Sie entspricht sogar mehr der ursprünglichen Verordnung des Arztes. Eine Verwendbarkeitsfrist von zum Beispiel drei Monaten ist zu vertreten.

Über den Austausch der Grundlage sollte der Arzt jedoch immer informiert werden, damit die Verordnung seinerseits entsprechend in den Praxisunterlagen angepasst wird.

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