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Antibiotika

Wunderwaffen mit Schattenseiten

Dank der Entdeckung der Antibiotika haben potenziell lebensbedrohliche Erkrankungen wie Lungenentzündung, Wundbrand oder Scharlach ihren Schrecken verloren. Zunehmend sehen sich Ärzte und Patienten jedoch mit resistenten Keimen konfrontiert, gegen die die vermeintlichen Wundermittel ihre Wirksamkeit eingebüßt haben.
Clara Wildenrath
25.02.2019
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Ein Zufall – oder vielmehr eine Schlamperei – führte zu einer der bahnbrechendsten Errungenschaften der Medizin: Der schottische Arzt Alexander Fleming hatte Bakterien in Petrischalen gezüchtet und vor seinem Urlaub im Sommer 1928 vergessen, diese ordentlich zu entsorgen. Nach seiner Rückkehr hatte sich ein Schimmelrasen darauf ausgebreitet – nichts Ungewöhnliches. Höchst überrascht war Fleming jedoch von der Beobachtung, dass die kultivierten Staphylo­kokken rings um den Schimmelbefall verschwunden waren. Offensichtlich, so seine Schlussfolgerung, bilden die Schimmelpilze einen Stoff, der das Bakterienwachstum hemmt. Nach dem Produzenten, dem Schimmelpilz Penicillium notatum, nannte er diese Substanz Penicillin.

1929 erschien der erste Bericht darüber in einer britischen Fachzeitschrift. Nach der erstmaligen chemischen Isolation 1940 wurde Penicillin im Zweiten Weltkrieg bereits erfolgreich gegen Wundbrand eingesetzt. Am 10. Dezember 1945 erhielt Sir Alexander Fleming den Nobelpreis für Medizin für seine Forschung. Auch wenn sich vor ihm bereits andere Wissenschaftler mit der keimhemmenden Wirkung von Schimmelpilzen und anderen Mikroorganismen beschäftigt hatten, gilt Flemings Entdeckung als die offizielle Geburtsstunde der Antibiotika.

In den 90 Jahren seit der Veröffentlichung seiner Laborarbeiten hat sich viel getan: Mehr als 8000 antibiotisch wirksame Substanzen sind heute bekannt. In der Medizin eingesetzt werden davon jedoch nur etwa 100. Sie gehören mit einem Marktanteil von rund 13 Prozent zu den weltweit am häufigsten verschriebenen Medikamenten. Den Antibiotika ist es zu verdanken, dass bakterielle Infektionskrankheiten unter den führenden Todesursachen heute weit hinter Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Krebs liegen. In Deutschland liegt der Verbrauch nach Angaben des IGES-Instituts bei etwa 600 Millionen definierten Tagesdosen (DDD) jährlich. 85 Prozent davon kommen im ambulanten Bereich zum Einsatz.

Wie Penicillin werden im Prinzip alle Antibiotika ursprünglich von Pilzen oder Bakterien produziert – vermutlich, um sich die Konkurrenz anderer Mikroorganismen vom Leib zu halten. Teilweise wurde die aufwendige Biosynthese heute jedoch durch chemische Herstellungsverfahren ersetzt. Viele Substanzen haben Wissenschaftler chemisch modifiziert, um ihre pharmakologischen Eigenschaften zu verbessern (semisynthetische Antibiotika). In einer weiter gefassten Definition umfasst der Begriff Antibiotika alle Chemotherapeutika, die Mikroorganismen bekämpfen. Einige finden darüber hinaus auch Anwendung als Immunsuppressiva oder Zytostatika bei Tumorerkrankungen.

Antibiotika können entweder bakteriostatisch wirken – also das Bakterienwachstum hemmen – oder bakterizid, das heißt sie töten die Bakterien ab. Manchmal hängt das auch von der Dosierung ab. In der Regel richten sich die Wirkstoffe gegen bestimmte Strukturen oder Stoffwechselprozesse in der Bakterienzelle. Dadurch kann sich ihre Wirkung auf eine Gruppe einander ähnlicher Mikroorganismen beschränken. Andere Substanzen, sogenannte Breitbandantibiotika, schädigen dagegen eine Vielzahl unterschiedlicher Bakterien. Menschliche Zellen beeinträchtigen sie im Normalfall nicht, da diese anders aufgebaut sind. Eines können Antibiotika jedoch nicht: zwischen Krankheitserregern und nützlichen Mikroorganismen unterscheiden. Jede antibiotische Therapie zerstört deshalb in einem gewissen Maß auch »gute« Bakterien, beispielsweise in der Darm- und Vaginalflora. Die Folge können beispielsweise Verdauungsprobleme oder eine erhöhte Anfälligkeit gegenüber Pilzinfektionen sein.

Zerstörung der Zellwand

Nach ihrer Wirkweise und ihrer Struktur lassen sich die Antibiotika in verschiedene Klassen einteilen. Penicilline (wie Penicillin V, Ampicillin und Amoxicillin), Cephalosporine, Carbapeneme und Monobactame gehören zur Gruppe der Betalactame, den auch heute noch mit Abstand am häufigsten verschriebenen Antibiotika. Ihr gemeinsames chemisches Merkmal ist ein Betalactam-Ring. Diese Molekülstruktur hemmt einen essenziellen Schritt, der für die Synthese der bakteriellen Zellwand nötig ist.

Ist keine stabile Zellwand vorhanden, kann Wasser in die Bakterien einströmen und sie zum Anschwellen und Platzen bringen. Auf sich vermehrende Keime wirken Betalactam-Antibiotika deshalb bakterizid, auf ruhende Populationen nur bakteriostatisch. Da menschliche und tierische Zellen als Eukaryonten keine Zellwand besitzen, schädigen sie diese nicht.

Gegen zellwandlose Bakterien (Myko­plasmen) können Betalactame nichts ausrichten, genauso wenig wie gegen Erreger, die sich im Inneren anderer Zellen vermehren – wie Legionellen und Chlamydien. Darüber hinaus besitzen einige Bakterien, etwa Staphylokokken, ein Enzym namens Betalactamase, das die Ringstruktur zerstört und dadurch das Antibiotikum inaktiviert. Überlisten lässt sich diese Resistenz durch die Kombination mit einem Hemmstoff der Betalactamase, zum Beispiel Clavulansäure oder Sulbactam.

Neue Generation

Ebenfalls zur Klasse der Betalactame gehören die Cephalosporine. Ärzte unterteilen sie anhand ihres Wirkspektrums noch einmal in fünf Untergruppen oder Generationen. Die klassischen Cephalosporine der ersten Generation, zu denen beispielsweise Cefazolin oder Cefalexin zählen, sind in erster Linie gegen grampositive Keime wirksam. Die neueren Generationen zeichnen sich durch eine zunehmend bessere Aktivität gegenüber gramnegativen Erregern aus. Bekannte Vertreter sind beispielsweise Cefuroxim (zweite Generation) oder Cefixim und Cefpodoxim (dritte Generation). Zum Einsatz kommen sie häufig bei Atemwegs- und Harnwegsinfektionen, aber auch bei Haut- und Weichteilinfek­tionen. Generell unwirksam sind Cephalosporine gegen Enterokokken, im Verdauungssystem vorkommende Bakterien, die beispielsweise Harnwegs- oder Wundinfektionen verursachen können.

Die ebenfalls zu den Betalactamen zählenden Carbapeneme (wie Imipenem und Meropenem) gelten als Reserve-Antibiotika, die vor allem bei schweren, im Krankenhaus erworbenen (nosokomialen) Infektionen eingesetzt werden. Sie sind weitgehend unempfindlich gegenüber Betalactamasen. Letzteres gilt auch für Monobactame (Aztreonam), die aber nur ein geringes therapeutisches Anwendungsgebiet abdecken. Sie sind vor allem Patienten mit einer Penicillin- und Cephalosporin-Allergie vorbehalten.

Auch Glykopeptid-Antibiotika hemmen die Synthese bakterieller Zellwandbestandteile. Zu dieser Gruppe gehören beispielsweise Vancomycin und das 2016 zugelassene Dalbavancin.

Für schwere Infektionen

Eine weitere große Antibiotikagruppe sind die Aminoglykoside. Ihr ältester und bekanntester Vertreter ist das 1944 entdeckte Streptomycin. Aminoglykoside sind aus verschiedenen stickstoffhaltigen Zuckermolekülen aufgebaut und stets wasserlöslich. Sie stören die bakterielle Proteinbiosynthese, was zur Bildung fehlerhafter, nicht funktionsfähiger Eiweißverbindungen führt. Produziert werden sie von pilzähnlich wachsenden Bakterien der Gattungen Streptomyces (erkennbar an der Endung -mycin) und Micromonospora (Endung -micin).

Aminoglykoside besitzen ein breites Wirkspektrum. Gegen anaerobe (ohne Sauerstoff wachsende) Bakterien sind sie allerdings machtlos, ebenso gegen Streptokokken und Haemophilus-Arten. Dagegen zeigen sie eine gute Wirksamkeit gegen Staphylococcus aureus. Häufig werden sie deshalb vor allem bei schweren Infektionen eingesetzt, zum Beispiel bei einer Sepsis, Hirnhautentzündung (Meningitis) oder Herzinnenhautentzündung (Endokarditis).

Eingeschränkt ist die Anwendung der Aminoglykoside durch ihre hohe Toxizität, besonders für die Nieren und das Innenohr. Die Wirkstoffe müssen sehr sorgfältig dosiert und in der Regel parenteral verabreicht werden. Deshalb gelten sie als typische intensivmedizinische Antibiotika. Einige Aminoglykoside sind wegen der starken ­systemischen Nebenwirkungen ausschließlich zur lokalen Behandlung von Haut- und Schleimhautinfektionen zugelassen – zum Beispiel Neomycin und Kanamycin.

Defekte Proteine

Tetracycline wie Doxycyclin, Tetracyclin und Minocyclin greifen ähnlich wie die Aminoglykoside in die Proteinbiosynthese der Bakterien ein. Im Gegensatz zu diesen hemmen sie jedoch nur die Verlängerung der Peptidkette und wirken nicht bakterizid, sondern bakteriostatisch. Auch die Tetracycline werden von Streptomyzeten produziert.

Das Wirkspektrum der Tetracycline umfasst viele grampositive und gramnegative Bakterien. Von Bedeutung sind sie insbesondere bei der Bekämpfung zellwandloser Keime wie Mykoplasmen und Chlamydien, die atypische Lungenentzündungen hervorrufen können. Auch gegen die Erreger von Malaria, Tuberkulose, Lepra, Lyme-Borreliose und Syphilis sind sie zum Teil wirksam.

Tetracycline bilden Komplexe mit mehrwertigen Kationen, vor allem Calcium­ionen. Um die Aufnahme des Antibiotikums im Darm nicht zu behindern, sollten Patienten es deshalb nicht zusammen mit Milch oder anderen calciumhaltigen Lebensmitteln einnehmen. Gleiches gilt für Nahrungsergänzungs- und Arzneimittel mit Magnesium, Eisen oder Aluminium. Bei Schwangeren, Stillenden und Kindern im Wachstum besteht zudem die Gefahr, dass Tetracycline mit Calcium in die Knochen und Zähne eingebaut werden. Das kann zu einer erhöhten Knochenbrüchigkeit und zu einer Gelbfärbung der Zähne führen.

Gut verträglich

Makrolid-Antibiotika weisen einen ähnlichen Wirkmechanismus wie Tetracycline auf. Ihr Prototyp ist das 1952 zugelassene Erythromycin. Im Bestreben nach besseren pharmakokinetischen Eigenschaften und einem breiteren Erregerspektrum entwickelten Wissenschaftler daraus die semisynthetischen Derivate Azithromycin, Clarithromycin und Roxithromycin. Eingesetzt werden sie häufig bei bakteriellen Infektionen der Atemwege oder bei Geschlechtskrankheiten. Sie gehören neben den Betalactamen zu den gut verträglichen Antibiotika.

Eng verwandt mit den Makroliden sind das Lincosamid Clindamycin und das Ketolid-Antibiotikum Telithromycin. Auch Chloramphenicol, das heute vorwiegend in der Augenheilkunde eingesetzt wird, besitzt eine ähnliche Wirkungsweise. Rifampicin, das vor allem bei Infektionen mit Mycobak­terien angewandt wird, hemmt die Proteinbiosynthese von Anfang an und wirkt bakterizid.

Eine vergleichsweise neue Antibiotika-Klasse mit einer anderen Wirkweise sind die Fluorchinolone, zum Beispiel Ciprofloxacin, Levofloxacin und Moxifloxacin. Sie blockieren das bakterielle Enzym Gyrase (daher auch der Name Gyrasehemmer). Dadurch verhindern sie, dass sich die geschnittenen DNA-Stränge wieder in ihrer Spiralform zusammenfügen. Das macht die korrekte Replikation und damit die Vermehrung der Bakterien unmöglich. Möglicherweise tragen zur bakteriziden Wirkung der Chinolone aber auch noch andere, bisher nicht vollends erforschte Mechanismen bei.

Die Fluorchinolone zeigen eine sehr gute Wirksamkeit gegen grampositive und atypische Erreger. Sie werden vor allem bei Atemwegsinfektionen eingesetzt, das ältere Norfloxacin dagegen in erster Linie bei Harnwegsinfekten. Charakteristisch für Chinolone ist ihre hohe Gewebegängigkeit, wodurch sie auch in schwer erreichbaren Organsystemen (zum Beispiel in den Knochen oder der Prostata) und bei intrazellulär wachsenden Bakterien gute Behandlungserfolge erzielen.

Sonne meiden

Weil Fluorchinolone phototoxisch wirken – also zu UV-bedingten Gewebeschädigungen führen können –, sollte der Patient während der Therapie ausgedehnte Sonnenbäder und Solarienbesuche vermeiden. Nach einer Neubewertung wies das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) im November vergangenen Jahres außerdem auf das Risiko für »schwere und langanhaltende Nebenwirkungen im Bereich Muskeln, Gelenke und Nervensystem« durch die Behandlung mit Fluorchinolonen hin. Dazu zählen beispielsweise Sehnenentzündungen und -risse, Muskel- und Gelenkschmerzen, Gangstörungen, Müdigkeit, Depressionen oder Gedächtnisprobleme. Ein erhöhtes Risiko für Sehnenschäden besteht bei älteren Menschen, bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen, nach einer Organtransplantation und während einer Behandlung mit Glucocorticoiden.

Sulfonamide wie Sulfadiazin und Sulfamethoxazol (in Kombination mit Trimethoprim unter dem Namen Cotrim­oxazol im Handel) kommen bei Toxoplasmose beziehungsweise bei Harnwegsinfekten zum Einsatz. Sie hemmen die Synthese von Folsäure in den Bakterien. Folsäure ist die Vorstufe des Coenzyms Tetrahydrofolsäure, das an Zellteilungsprozessen beteiligt ist. Auf die menschlichen Zellen haben Sulfonamide keine Auswirkungen, da diese Folsäure nicht selbst herstellen können, sondern auf die Zufuhr von außen angewiesen sind.

Immer mehr Resistenzen

Die Entwicklung neuer Antibiotika erreichte in den 1980er- und 1990er- Jahren ihren Höhepunkt. Insbesondere in den Klassen der Makrolide, Cephalosporine und Fluorchinolone wurden viele neue Substanzen zugelassen, die sich durch ein breiteres Keimspektrum oder eine bessere Gewebegängigkeit auszeichneten. Die meisten bak­teriellen Infektionskrankheiten lassen sich mit den verfügbaren Mitteln auch heute noch gut behandeln. Doch zunehmend werden Mediziner und Patien­ten mit einem Problem konfrontiert, auf das Fleming schon kurz nach der Markteinführung des Penicillins hingewiesen hatte: »Es besteht die Gefahr, dass die Mikroben lernen, resistent gegen Penicillin zu werden«, warnte er in seiner Nobelpreisrede 1945.

Auch die Gründe für diese gefährliche Entwicklung, die praktisch jedes Antibiotikum betrifft, kannte er bereits: dass die Medikamente zu kurz, zu niedrig dosiert oder bei den falschen Erkrankungen eingenommen werden. Dazu kommt der häufige Einsatz von Antibiotika in der Tierhaltung, der ebenfalls die Entstehung von Resistenzen fördert. Die Folge: An sich gut behandelbare Krankheiten sprechen auf bislang wirksame Arzneimittel nicht mehr an – und können dadurch sogar lebensbedrohlich werden. Immer häufiger ist das auch bei sogenannten Reserve-Antibiotika der Fall, die ohnehin erst dann eingesetzt werden, wenn andere Mittel bereits versagt haben.

Resistente Klinikkeime

In Deutschland erkranken nach Angaben des Robert-Koch-Instituts derzeit jährlich etwa 54.500 Menschen an Infektionen durch Antibiotika-resistente Erreger; etwa 2400 sterben daran. Der überwiegende Teil dieser Fälle steht in Zusammenhang mit statio­nären Behandlungen. Schuld daran ist vor allem der Klinikkeim MRSA (Methicillin-resistenter Staphylococcus aureus). Dank strenger Vorschriften zur Hygiene und zum zielgerichteten Antibiotika-Einsatz ging dessen Verbreitung in den vergangenen Jahren erfreulicherweise wieder leicht zurück. Erstmals lag der Anteil von MRSA-Stämmen 2017 unter den Blutkulturen von Staphylococcus aureus unter 10 Prozent. Eine Zunahme der Resistenzen zeigte sich dagegen gegen Cephalosporine der dritten Generation. Betroffen sind hier vor allem Erreger von infektiösen Darmerkrankungen (E. coli­) und Lungenentzündungen (Klebsiella pneumoniae). Auch multiresistente gramnegative Keime treten immer häufiger auf. Bei Tuberkulose, Salmonelleninfektionen und Gonorrhö erweisen sich ebenfalls viele Antibiotika als machtlos.

Die meisten neuen Antibiotika, die in den letzten Jahren auf den Markt kamen, wurden deshalb in dem Bestreben entwickelt, vorhandene Resistenzen zu überwinden. Zu den potenten Neueinführungen zählen beispielsweise die Cephalosporine Ceftarolin­fosamil und Ceftobiprol, Tedizolid, ein Vertreter der Oxazolidinone, sowie das Glykopeptid Dalbavancin. Alle sind auch gegen MRSA wirksam.

Mindestens 20 weitere Kandidaten befinden sich aktuell in Phase-III-Stu­dien beziehungsweise bereits im EU-Zulassungsverfahren. Darunter sind Mittel gegen Carbapenem-Resistenzen, MRSA, multiresistente gram­negative Keime sowie gegen multiresistente Tuberkulose-Erreger. Ziel der Antibiotikaforschung ist es, den Vorsprung der Medizin gegenüber den Resistenzentwicklungen der Bakterien zu wahren – im Idealfall sogar auszubauen. Denn die Erfahrung der vergangenen 90 Jahre seit der Entdeckung des Penicillins zeigt: Selten dauert es nach der Markteinführung eines neuen Antibiotikums länger als ein paar Jahre, bis sich Resistenzen dagegen entwickelt haben.

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